讨论

老年患者的多重用药、药物代谢改变以及多种并存疾病

多重用药是同时应用多种药物。可以在较少多重用药(2种药物)与较多多重用药(>4种药物)之间划分一个界限。也可以将多重用药描述为：⑴使用的药物较临床适应证多，或使用了过多的不适当药物;⑵采用至少2种药物治疗方法来治疗同一种病况;⑶使用了至少2种相同治疗类别的药物。多重用药在虚弱的老年成人中常见。在年龄为75～84岁的患者中，使用的药物治疗数量最大(例如，超过50%的患者每天使用5～9种药物)44-46。

在老年患者中，药物代谢各不相同，在对此类人群处方药物治疗时，应考虑到老化过程的几种特征。老年患者的药动学是不同的，包括药物在肾脏和肝脏的清除减少，脂溶性药物分布容积增加。老年患者终末器官在受体或受体后水平对药物的疗效反应是不同的，从而导致对多种类别药物的敏感性均发生改变，如心血管、抗凝和精神类药物。同样，体内平衡机制的减弱，也使老年人更易发生不良反应(例如，由于压力感受器反应减慢，在使用常规剂量的血管扩张药情况下，老年人更易发生直立性低血压)47-51。

可采用多种方法对药物使用的适当性进行评估，有显式(基于标准)或隐式(基于判断)两种方法或两种方法联合应用52，53。显式工具包括美国的比尔斯列表和欧洲的STOPP/START(老年人处方的筛选工具和改为正确治疗的筛选工具)标准。比尔斯列表54可识别出53种潜在的不适当药物治疗，或将(不适当)药物治疗类别划分为以下三类：一般情况下应避免使用的药物治疗，在特定环境下应避免的药物治疗，以及应谨慎使用的药物治疗55，56。在该列表包括了下述用于治疗高血压的药物类别：中枢性α肾上腺素能受体激动剂、外周性α肾上腺素能受体阻滞剂以及非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCBs)。此外，速释硝苯地平和大剂量螺内酯(>25mg/d)被认为不适合用于老年患者55。STOPP/START获得了欧盟老年医学学会(EUGMS)的认可，分别确定了80和34条标准，以尽可能减少老年人群中的不适当处方和处方量不足的现象53，57，58。超过2/3的STOPP/START标准强调应避免药物治疗中的重复用药，避免长期使用苯二氮卓类药物，在老年患者中合理应用心血管预防(药物)，骨质疏松症的治疗，以及在心房颤动患者中启动抗凝治疗59。在对老年患者的治疗中，虽然这些工具不能替代良好的临床判断，但它们对于识别出有问题、可能需要重新考虑的药物治疗是有益的。

避免过度治疗的策略

大多数国际指南(表1，见上期)推荐对年龄>80岁、SBP>160mmHg的人群开始进行降压治疗，对于身体比较健壮的患者，降压目标为SBP<150mmHg。这些推荐意见背后的证据水平低，国内以及国际专家组都普遍强调了这一点。可用于指导虚弱患者高血压治疗的证据缺乏，是特别成问题的。

在临床中，多数年龄>80岁的高血压患者接受了1种以上的降压药治疗60-65。国际指南通常建议采用单药疗法或以小剂量联合疗法(在没有疾病特异性强制适应证情况下，大多数支持采用一种CCB或一种噻嗪样利尿剂)，来开始降压治疗。如果生活方式改变无法控制血压，可在改变生活方式的基础上加用这些推荐。几乎没有证据是来自于在高龄高血压患者中比较不同药物方案的对照研究。包括减轻体重、减少钠含量的DASH(通过饮食方法来降压)饮食、体力活动以及减少饮酒在内的生活方式改变，在改善年龄>80岁患者转归的有效性方面，也几乎没有证据40。一些有关生活方式的推荐，可能不适当或与之无关，或者甚至有可能是有害的。例如，仅仅降低体重而不进行锻炼，有可能导致肌肉量减少，或引起恶病质66，67。过多减少盐摄入，有可能引起低钠血症、营养不良或直立性低血压，而直立性低血压可引起跌倒危险的升高。对于每名老年人，应个体化应用现有的、对体力活动的推荐，因为这些推荐对较年轻患者和老年患者未加区分，因而有可能对高龄患者不够具体、不够适当68。在老年人中，过度饮酒常被低估，应对此进行劝阻，这不仅是因为过度饮酒有升压效应，也因其可增加跌倒和意识混乱的发生危险。

在老年患者中，多重用药(包括降压药)是一个常见的问题，药物相关问题(不良药物反应，药物-药物和药物-疾病间的相互作用，以及患者的不依从性)与一例患者正在服用的药物数量直接相关，因此，应首先追求采用单一疗法来开始高血压治疗。表2总结了老年患者中最常使用的降压药物治疗的不良反应。对于老年患者，只有当与药物本身的危险相比，接受联合疗法可能有明确获益，或通过加强多重用药有明确获益时，才考虑采用联合降压疗法来控制血压。

在开始治疗或增加(药物)治疗之前，应测量患者的坐位及站立位血压，并需要经自我测量(主要针对活跃的老年患者，因为在居住于养老院的老年患者中，标准血压测量值与自我测量值非常类似)63或在家测量血压的确认，以排除与白大衣高血压相关的焦虑反应。NICE[(英国)国家卫生与保健优化研究所]指南39建议，对于年龄>80岁的患者，家庭血压的目标应<145/85mmHg。相反，对于年龄<80岁的患者，目标为135/85mmHg。一般情况下，年龄>80岁患者最多可接受3种降压药物的治疗38。

对于功能状态正在衰退的患者，需要对高血压治疗进行再评估。越来越虚弱，自理能力丧失以及入住养护院或养老院，常常会引起1例患者个体的活动减少，体重减轻，并最终使血压下降。因此，应采用一种个体化的、为患者量身定制的治疗，在这种治疗中，与以单一疾病为中心的方法相比，治疗获益大于危险。此外，还要考虑患者的选择、功能、预期寿命以及生活质量。

量身定制的方法：老年综合评估

老年综合评估(CGA)是一种方法学，旨在全方位地解决老年人综合治疗的问题，有助于为每例患者制定一个专属、定制的治疗计划。CGA被定义为一个评估1例老年人下述储备的多维度和多学科方法：医学(即，疾病严重度、并存疾病、营养状态以及药物治疗评估)、心理学(即，认知和心境/抑郁测试)、社交(即，对非正式支持的需求和医疗资源的使用资格)、环境(即，家庭安全性和交通情况)和功能(即，活动度、日常生活的活动性以及日常生活的器械辅助活动性)。最可能获益的老年人范围，大约介于功能独立者和终末期疾病患者，或没有残余自理能力的患者(例如，严重痴呆患者)之间。尽管尚无评估每个领域的标准，但针对每个组分69有多种临床筛选试验，以及适用于虚弱高危患者(框，见上期)的综合工具[包括多套临床评估方案，例如interRAI(居民评估工具)71]。由老年综合评估多学科团队执行是最为有效的，多学科团队通常包括1名老年病学家、1名协调或专业护士、1名社会工作者、1名物理治疗师、1名职业治疗师、1名心理学家以及1名临床药剂师(需要时)。在患者的治疗、康复和长期护理计划中，老年病学家可为多学科团队提供指导和建议71。

在药物相关问题的发生中，老年患者治疗的医学复杂性起着重要作用，在处方任何药物治疗前，都应始终考虑到这个问题。CGA有助于药物治疗的全面评估，其目标是识别并预防潜在的药物相关问题以及提高处方质量。CGA可以解释一些可能对一种药物的获益与危险比产生不利影响、并降低其有效性的问题。由多学科团队进行一次药物治疗评估，除了要解决老年患者复杂的临床和治疗方面出现的难题，在处理药理学问题前，对包括每例患者临床和功能参数在内的不同领域进行整体评估，其成效有可能优于仅仅评估药物疗法本身。此外，在老年患者的复杂病例中，CGA可以评估药物治疗应用的适当性，使治疗与临床指南推荐意见、患者功能(例如，跌倒危险)和认知损害(例如，谵妄，痴呆的危险)、老年综合征以及有限的预期寿命相匹配73，74。

CGA可以使诊断更为准确，可以改善患者功能和精神状态，减少机构入住，减少出院后的药物治疗，提高治疗满意度76。此外，有几项研究评估了CGA的作用以及药物处方管理和药物相关疾病，结果表明药物治疗的使用情况得到了显著改善77，78。全面的CGA可能有助于简化药物处方，也有助于对药理学和健康治疗需求进行优先排序(图)。在有多种并存疾病的老年患者中，这些评估有助于“削减处方(de-prescribing)”，而不是处方药物治疗。削减处方的实用方法包括以下5个步骤：⑴识别出患者正在服用的所有药物以及每种药物的适应证;⑵考虑个体患者发生药物所致损害的整体危险，以便决定削减处方的强度;⑶估算每种药物的潜在获益和损害;⑷对药物进行优先排序，停用获益/损害比值最低且发生撤药反应或疾病反弹综合征危险最低的药物;⑸落实停药方案并对患者进行密切监测，观察转归的改善情况或不良反应的发生79。

管理多重用药：考虑老年高血压患者常用的其他处方药

非降压药是老年高血压患者最常使用的药物治疗(例如，他汀类，抗血小板药物，抗凝药和抗 药物)。

他汀类

不能仅仅根据年龄的增长而停用他汀治疗。他汀通常是安全的，即便在虚弱的老年患者中也是安全的。应在审慎考虑预期寿命、严重不良反应以及可能的药物相互作用后，再作出停用他汀的决定。如果在没有明显动脉粥样硬化疾病的情况下，曾因血脂异常而处方他汀，就必须要给予特殊考虑。

对于1例年龄>80岁的患者，启动他汀治疗的决策应基于个体情况，而且通常作为有动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)、预期寿命超过5年患者的二级预防80，81。

阿司匹林和其他抗血小板药物

抗血小板药物适用于二级预防以及有临床ASCVD的高血压患者3。根据患者的ASCVD性质和临床表现，应用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛(ticagrelol)、普拉格雷(prasugrel)、双嘧达莫和西洛他唑或联合应用(例如，在置入冠脉药物洗脱支架后，应临时采用一种联合治疗)。

尚没有年龄特异性的抗血小板疗法指南。为老年患者制定抗血小板药物处方决策，应该根据ASCVD危险、出血危险和肾功能而个体化。为降低出血危险，抗血小板治疗期间的良好血压控制非常重要。抗血小板药物不适用于一级预防(即没有ASCVD的患者，因为净获益极小)3，82。

抗凝药

由于高血压患者发生心房颤动和栓塞性卒中的危险非常高，因此，应在对卒中和出血危险进行平衡评估的基础上，给予抗凝药(阿司匹林不是一个替代药物)。评估可以通过计算CHA2DS2VASc评分和HAS-BLED评分来实施83，CHA2DS2VASc评分包括充血性心力衰竭或左心室功能障碍、高血压、年龄≥75岁(×2)、 、卒中(双倍)、血管性疾病、年龄为65～74岁以及性别分类(女性)，HAS-BLED评分包括高血压、肾功能和(或)肝功能异常、卒中、出血史或出血倾向、国际标准化比率(INR)不稳定、老年、药物或酒精(滥用)。

当心房颤动患者的卒中危险高时，需要使用抗凝药，即便是虚弱、且有跌倒危险的老年患者也如此。对于有出血危险(由HAS-BLED评分决定)的患者，应该使这些危险最小化，但在通常情况下，由于卒中毁灭性的后果，推荐给予抗凝疗法84。在接受抗凝治疗的患者中，良好的血压控制(收缩压<160mmHg)非常重要。

有关支持采用什么药物治疗进行抗凝的证据有限。因此，哪种药物治疗最佳，取决于个体患者的临床情况。目前尚无年龄特异性的抗凝指南85，86。

(未完待续。后续内容包括讨论中的其他内容、讨论以及结论)。

[JAMA2015;314(2)：170-180.doi:10.1001/jama.2015.7517]

(吴峰译)