辩论再现

        2014年，单中心随机试验HEAT-PPCI在美国心脏病学会(ACC)年会现场发布伊始就引起激烈讨论，讨论不仅针对其结果[提示ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者接受直接经皮冠脉介入(PCI)抗凝治疗应选择肝素而非比伐芦定]，考虑到STEMI情况紧急等问题，研究采用了延迟获取知情同意的做法，这也引起了现场专家关于其是否有违伦理的讨论。关于HEAT-PPCI伦理问题的争论并未随会议结束而终止，在前些日子召开的美国血管造影和介入学会(SCAI)年会上，围绕话题进行了一场激烈辩论。HEAT-PPCI研究在所有患者入组接受治疗前并未告知，而是在恢复期才获得知情同意并在28天时再次确认。因此，这场辩论围绕STEMI临床试验在入组患者前获取知情同意是否必要展开。

        辩论正方：美国西奈山伊坎医学院麦赫兰(Roxana Mehran)教授

        辩论反方：美国圣路易大学利姆(MichaelLim)教授

        正方

        知情同意对于保护患者来说是非常必要的。虽然在某些情况下取消知情同意可能会带来益处，但医生从伦理上无权妨碍患者选择的权利，这是底线。我热爱临床研究，希望纳入理想的患者并且将研究转化至真实世界，但这是否就赋予我们剥夺患者选择是否加入研究的权利?当然不。

        反方

        我从不反对研究者从伦理学方面尊重患者的知情同意权，但STEMI患者在许多情况下存在意识障碍，并且脑血流灌注不足，心理上是渴望获得帮助的。因此，就知情同意本身是可以作出妥协的，因为这些患者几乎会同意任何治疗。

        HEAT-PPCI获得了3个独立的国家机构的伦理批准，原因是考虑到研究采用的2种治疗方法均可常规被用于接受PCI的STEMI患者。Lim教授认为，正是因为研究中2种方法的疗效和安全性都是得到证实的，而非提供一种全新的、未经验证的、可能并不安全的治疗方法，所以延迟获得知情同意是行得通的。

        正方

        HEAT-PPCI研究几乎可以验证比伐芦定劣于普通肝素这一假设，这就是个问题。她注意到，参与该研究的导管室很少应用比伐芦定，这意味着他们很可能倾向于另一种方法。如果研究者真的认为研究中一种治疗不及另一种，那么即使2种方法都是被批准应用的，患者也有必要被告知。

        反方

        先获取知情同意会导致医生和患者出现选择偏倚，从而影响医生和指南撰写委员会作为参考的数据。因此，即使是大规模随机试验也常常不能适用于真实世界。知情同意假定患者有能力在被告知后做出决定，至于怎样代表其有能力，患者应当理解其可以选择，当退出时其决定也不会影响治疗。他们还应当了解可供选择的治疗方法并能合理分析了解到的信息。说来容易，但与STEMI患者谈话时他们通常处于不适中，从未见过这类患者周围少于6个人的，当你试图向他们说明知情同意的内容时是非常困难的。

        至少有7项研究曾讨论过STEMI患者的知情同意问题，结果各异。2004年瑞典一项研究中，86%的医生认为患者不能理解被告知的信息，其中25%认为患者在任何时间都不能理解。还有一些研究显示，患者在初次检查和24小时后的评估中的理解力水平不同。

        正方

        确实，STEMI患者并非总是有能力做出知情同意。对这类患者，时间非常紧张。毫无疑问这类患者心理上很脆弱，医生是在掌控事态的，但我认为患者拒绝参加试验的权利必须保留。一旦开始采取延迟同意，这一做法将会被扩展到所有PCI患者。虽然取消知情同意可能会使得研究人群更接近真实世界并且获得更大规模样本量，但这并不能胜过伦理关怀。

        事实上，HORIZONS-AMI、EUROMAX、TAPAS、TASTE和EXAMINATION等其他关于STEMI患者的研究均做到了在获取知情同意后对患者进行随机分组。

        反方

        医生和研究者有责任提高知识水平。在STEMI指南中，很少有推荐意见具有A级证据。如果医生要推进治疗，我们就不只是使患者得到治疗，以一种道德的、正确的方法照料他们，我们还有责任努力挑战底线、推进知识进步。

        问题一：人体临床试验是否必须首先获取知情同意?

        通过伦理审查是研究开展的先决条件

        中国政法大学医药法律与伦理研究中心李国炜研究员介绍，人体临床试验须取得受试者知情同意，已成为全球公认的涉及人的生物医学研究行为准则之一。知情同意的伦理基础是对人的尊重。根据我国《药物临床试验质量管理规范》，正式知情同意基本程序应包括清楚的说明、充分的咨询及周延的考虑，然后签署经伦理审查委员会(IRB)核准的受试者同意书。

        美国维克森林大学医学院蒲岷教授在美国承担IRB工作近4年，他介绍，美国许多医院都设有IRB，对研究进行伦理审查。不仅是医生和研究人员，医院也要对研究负责。如果某项研究出现问题，其负责医院的科研资金都可能被冻结。因此，IRB对研究的审查非常严格。一项临床研究要想获得美国国立卫生研究院(NIH)资助，通过IRB审查是先决条件。人体试验在接受IRB审查时要提供知情同意的内容，其中要说明研究目的和过程、可能的风险及处理、对受试者的补偿情况、医疗费用支付方等。即使这样，IRB对研究审查的“有效期”也只是1年，此后每年要审查研究进展，发现不合规行为立即上报。蒲教授曾经有项研究想申请美国心脏学会(AHA)资助，回复就是，是否资助取决于IRB的审查结果。

        针对HEAT-PPCI这项在英国开展的研究，蒲教授认为，特点是2种方法都已被用于STEMI的临床治疗中，因此，研究者认为对患者应用哪种方法都是合理的。然而，临床研究对知情同意的要求较临床治疗更为严格，延迟知情同意是否可行取决于各机构IRB的态度。蒲教授坦言，作为美国IRB成员，他是不会同意批准该研究的，会要求在入组受试者前先获取其知情同意。

        免除知情同意仅限特殊情况，不可推而广之

        临床试验中有免除知情同意的例外。江苏省人民医院伦理总监汪秀琴介绍，对意识丧失且无法联系到法定代理人的病例，纳入应非常慎重。如一定要纳入，可采取先纳入后同意的做法，前提是在研究方案中阐述纳入此类受试者的理由，获得IRB批准，最好参照美国FDA《紧急临床研究免除知情同意的规定》，严格限定研究条件及获取知情同意的计划等。其目的不仅是保障受试者权益，也是对研究者的保护。

        李国炜研究员介绍，在我国，药物临床试验属“特殊检查、特殊治疗”，临床药物试验行为同时受公法和私法调整。就药物临床试验的知情同意豁免而言，公法主要是指《药物临床试验质量管理规范》第15条第4项规定，私法主要是指《侵权责任法》第56条规定。上述规定对免除药物临床试验中知情同意的情形进行了概括(详见C9版)，并要求具体个案的试验行为已经医疗机构负责人或授权的负责人批准。依据《侵权责任法》第56条，紧急情况指“生命垂危等”，但该界定过于模糊。一般认为要满足3个要件：有清楚、立即的对生命、身体健康的严重威胁存在;若要得到患者知情同意会严重损及其康复希望;患者有明显症状，无法有效行使同意权。

        与我国相比，欧美国家规定详尽。例如，欧洲理事会《奥维多公约》附件议定书第19条(对临床紧急情况下患者的试验)要求缔约国法律做到以下。1.法律应确定是否以及在何种保护性条件下，可在下列紧急情况下进行试验：处于无法表示同意的人;由于情况紧迫，没有充分时间取得在紧急情况下有权代表患者做出授权的代理人、有关机构或主体的同意。2.法律应包括以下特殊条件：类似效果的试验无法在不处于紧急情况下的人身上进行;试验计划只有在其已被有关主体根据紧急情况的特殊性批准的前提下方能进行;试验者已知的任何患者拒绝试验的表示均应得到尊重;如果试验不能为患者健康带来任何直接利益，其必须以实现对患者的状况、疾病或者不适科学理解的显著进步为目的，以患者同类型人群或者遭受同样疾病不适或受同样状况人提供有益的帮助为结果，并应只包含最小的风险和负担。3.在紧急情况下参与试验的人或者其代理人应被尽早告知其所参与试验的全部相关信息，应尽快地取得对继续参与试验的同意或者授权。

        STEMI是否可被归为“特殊情况”?小编对照规范发现，似乎“危险性”和“紧迫性”稍嫌不足。诚如Mehran教授在辩论中所言，毕竟许多研究在入组STEMI患者前完成了知情同意。

        蒲岷教授认为，首先获取知情同意是标准做法，不能将特殊情况推广至多数研究。至于一些特殊情况则特殊对待，例如关于心肺复苏(CPR)的研究，患者已处于猝死状态，研究者通常在接触患者后就立即打开随身携带的随机号码入组患者了。目前美国尚无STEMI研究采纳HEAT-PPCI做法，研究者基本都会花几分钟向患者告知，他们认为患者的知情同意是非常重要的。美国IRB仍倾向于先签署知情同意书再入组，除非是一些特殊情况。

        问题二：未获知情同意就入组患者是否有违伦理?

        汪秀琴总监认为，获得患者本人或其法定代理人同意后再入组研究，是尊重患者并赋予其接受治疗的选择权。HEAT-PPCI研究的做法不符合目前国际伦理指南。作为当今国际伦理指南的基础性文件，《贝尔蒙报告》阐述了科研伦理的三条基本准则：尊重、善行、公平。其中，“尊重”强调了研究者对受试者作为独立自主个体的尊重，体现在，要让受试者在充分知情的基础上、不受任何不当影响自主做出是否参加研究的决定;对于自主能力受限或下降的个体，应提供额外保护，比如法定代理人的同意。知情同意是科研伦理中非常重要的要求。

        汪秀琴总监补充，当然，HEAT-PPCI研究在知情同意方面存在特殊性与难点：STEMI患者接受介入治疗的紧急性以及患者处于急诊状态理解与决定能力的下降，增加了实际操作中获取知情同意的难度;研究是比较两种标准治疗的效果，不同于安全性与有效性有待评估的新药研究，关于此类研究如何开展知情同意存在争议。虽然如此，难以获取知情同意以及研究的特殊性并不能减免对知情同意的要求。

        回过头来再看Lim教授观点，他认为处于危急情况的STEMI患者几乎会同意任何治疗，但这就意味着他们会毫不犹豫同意加入试验吗?小编查阅Lim教授作为论据的瑞典学者2014年发表的文章发现，当被问及是否同意在未征得其同意情况下被纳入心肌梗死急性期介入试验，71%的医生不接受，仅20%回答可以。我国医生怎样看呢?小编在中国医学论坛报“壹生”App平台进行的调查显示，认为STEMI患者入组临床试验前一定要获得知情同意者最多，占60%，有30%医生认为可以先入组再获取知情同意。结论不言而喻了。

        北京和睦家医院周鹏医生做了个生动比喻，思想、精神和信仰如果看做是人的话，躯体就是这个人住的房子，医生则是工程队。在我国，大家穷的住小茅屋，这时，有工程队来免费修房子，我们感激还来不及呢，要啥知情同意!也就是说，在医疗资源相对不足且严重分配不均的国家，医生治病是“行善”。在美国问题就不一样了。人们住豪宅，来了个工程队，未经主人同意就按照自己想法把房子装修了，说是行善，允许吗?美国人看重对自己身体的独立自主权，患者的意愿高于“救死扶伤”，所以知情同意是必须的。高度风险性和结果的高度不确定性是医学科学的两大特点，所以，医疗风险要由医患双方共同承担，患者对其生命拥有神圣不可侵犯的决定权。

        问题三：如何高效获取知情同意?

        蒲岷教授指出，知情同意书是现代社会必不可缺的法律文件，包括在医学领域。临床实践中，在手术等治疗前须签署知情同意书，主要包括开展该治疗的原因和治疗具体情况、不进行该治疗的后果和其他选择、详细的治疗风险等。由于对所采纳的治疗手段存在一些不确定性，因此，临床研究中的知情同意较临床实践中更为严格，要注意以下几点。首先，告知过程中所用语言一定要是通俗易懂的，在美国要求是能被6～8年级学生理解。其次，研究入选要注意种族平衡。第三，研究入组时对特殊人群要慎重，例如，为避免罪犯通过参与研究达到减刑目的，选择这些人入组要慎重，主要研究者所在单位的下级工作人员、学生尽量不要入组，未成年人参与研究要获得父母至少一方的知情同意。

        小编发现，多项研究显示，在急诊状况下被知情告知的患者中，有相当一部分只能回忆起极少信息，很少一部分患者在签署同意书前会通读。蒲岷教授亦有同感，大型研究通常在知情同意方面会掌握的比较严格，表格就达二、三十页，并注明患者在任何情况下均可退出试验、且退出后治疗不得有所改变。一些研究甚至在知情同意时注明，该研究对患者治疗不会带来任何额外好处，目的只是获取更多可能利于今后其他患者治疗的资料。多数患者在短时间内尤其是被告知的内容如此繁杂时是很难完全理解的，因此在知情告知过程中要确保患者对于被告知的信息确实是理解了。建议在签署知情同意书的过程中，医生也要通过书面文字记录患者当时的意识状况等，以证实其有作出同意的判断力。(张致媛)

        由我国沈阳军区总医院韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究与HEAT-PPCI情况类似。点此查看韩院士将分享其关于知情同意的体会。