高血压是主要的公共健康问题之一，尽管生活方式控制和降压药物对于控制血压和预防心血管事件非常有效，但仍有约三成患者在接受治疗的情况下血压不能达标[1]，增加了心血管风险。

　　根据欧洲高血压指南，当使用≥3种不同机制的足量降压药物，且其中至少有一种为利尿剂，血压仍不能降到140/90mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下时，可视为难治性高血压。根据美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)的定义，需要服用≥4种降压药物者，即便能使血压达到140/90 mmHg以下，也应归入难治性高血压的范畴。

　　难治性高血压发生率总体在10%～30%，不同报道差别较大，主要是影响血压达标的因素复杂，致使各项流行病学调查的结果不统一。根据美国健康与营养检查机构的调查结果，难治性高血压占接受治疗的高血压患者的28%，占高血压总人数的12.8%[4]，而最近西班牙一项大型调查显示在接受治疗的高血压患者中，12%可界定为难治性高血压[5]。

　　这些患者纳入"难治"范畴的前提是假定其处方依从性达到了"理想化"的境界，但百分之百的依从性是不存在的。

　　一项应用电子监测装置进行降压药物服药情况跟踪的大型临床研究显示近50%的高血压患者在开始治疗的1年内自行停药[6]，即使治疗超过5年者也仅有不足40%能坚持服药[7]。

　　实际上，43%～66%被界定为"难治"的患者是因为依从性差引起的[8]，这种情况被称为"假性难治"，然而却比"真性难治"更常见，应该得到重视。

　　随着手术治疗高血压––经肾动脉去交感神经术(RDN)和压力感受器刺激术的兴起，严格掌握适应证成为开启治疗的关键，必须确保接受治疗的患者是真性难治性高血压。因此，诊断难治性高血压，首先应排除依从性差所造成的假象。

　　一、治疗依从性与难治性高血压

　　依从性即患者对医嘱的遵循程度。许多高血压患者不能遵从医嘱进行限盐、控制体质量、规律运动等生活方式控制，相当一部分患者不能坚持服药[9]。

　　一项对高血压门诊患者进行的治疗依从性调查发现，43.9%没有遵医嘱服用降压药物，其中11.1%发生了难治性高血压，血压控制不佳者62.4%未按医嘱服药[10]。该调查对依从性差所致假性难治敲响了警钟，向埋头提供处方的临床医生展示了一个重要的客观事实––很多高血压患者之所以"难治"，不是因为处方药物不够，而是根本没有遵循医嘱。

　　治疗黏性差虽然在日常治疗中不显山露水，但明显降低了治疗收益，是造成假性难治性高血压的重要因素，依从性的不确定性也是报道中难治性高血压发生率差异较大的重要原因[11]。

　　一项研究[12]采用MMAS量表和电话随访的方式探讨了依从性与高血压难治性的关系，显示依从性最好(0分)的患者血压控制率为46.8%，1分为46.6%，2分为37.9%，依从性差(3～4)分为27.2%，提示对于需要服用3种以上药物的患者，依从性越差，就越可能成为"难治性高血压"。

　　另一项采用24 h动态血压监测评估血压的近期研究也支持依从性差是出现难治性高血压的最重要原因，比继发性高血压引起的"难治"患者还要多一倍[13]，在接受研究的108例患者中，15例为继发性高血压，17例血压得到控制，余者76例患者均声称规律服用了≥4种降压药物，而血压未能达标。研究采用了盲法，患者不知道自己的依从性是观察内容。

　　研究者采用高效液相色谱–质谱联用仪对76例患者的尿液进行分析，能在尿液中发现所有患者声称服用药物成分的为依从性好，仅有47.4%，而在依从性差的52.6%中，30%尿液中未检测到任何研究者所处方的降压药成分。

　　当向患者公布尿液检测的结果时，大多数患者承认服药不规律或根本未按处方服药。研究显示，难治性高血压在很大程度上是治疗依从性差所致。即使患者声称已按处方服药，其实很多人说了谎，说明患者的依从性比我们能统计到的更低。

　　二、依从性低的原因和复杂性

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　　患者教育不足。高血压患者的知识很多来自于亲友、网络和非专业媒体，甚至以牟利为目的的机构，致使患者对高血压的了解非常匮乏，甚至误解，包括其发生机制、可能造成的危害、为何治疗、治疗目标、改善生活方式的重要性、药物不良反应等，以至于低估了高血压所能造成后果的严重程度，尤其没有症状的患者，可能倾向于把血压升高认知为一种健康的常态，另一方面又夸大了药物的不良反应。对高血压危害的忽视、控制血压所能带来巨大获益的无知、对药物不良反应的忧虑、经济负担等均导致患者远离医嘱。

　　2

　　依从性因素经常被临床医生忽视。医生通常更重视指南和大型随机对照试验研究的证据，但在这些研究中患者的依从性处于理想状态。

　　在过去的30年里，所有有关依从性的重要研究都提示，患者对处方的依从性比临床医生所认为的要低，这种偏差很大程度来自于医生的主观意识，开处方的医生非常善于识别治疗黏性强的患者，而对黏性差的行为视而不见，除非患者主动告知其未按医嘱服药，因此有人形容临床医生对依从性的判断能力不比抛硬币准。

　　三、治疗依从性的评估

　　1.用于评估依从性的指标：

　　我们用治疗依从性(treatmentcompliance)、黏性(adherence)或遵从性(observance)作为评估依从性的指标，通常用患者服药的剂量/医生建议的剂量百分比来计算。

　　2.监测依从性的途径：

　　(1)MMAS量表：患者回答以下4个问题：你是否曾经忘记服药？你是否曾对服降压药一事漫不经心？当自觉好转时，你是否会自行停药？当你自觉加重时，是否会停服药物？每次回答"是"即计1分，得4分为依从性最差。需要注意的是，如果仅凭患者自己的叙述或填MMAS量表来评估依从性，不免流于主观，前提是患者对调查者保持极高的诚实度，部分患者可能不愿意承认自己未遵医嘱。

　　(2)对回收的药物计数：最常用，比量表客观，医生易于操作和坚持，患者也能接受。但不能排除有些患者把该服用的药物扔掉，而仍能如数交回药片，显示其依从性良好。或试图保留剩下的药片，使研究者对依从性的判断出现偏差。这些对医生隐瞒自己真实服药情况的患者是"难治性依从性差"者，使真实的依从性比我们能评估到的更低。

　　(3)对患者尿液样本进行降压药物成分分析：这种方式比较客观，能获得接近真实依从性的数据，但也存在几个问题，如费时、费力、费钱，更适合"小众化"研究，不适用于实际治疗过程。

　　仅凭药物浓度监测也不能确定服药时间是否遵医嘱。取得患者尿液样本需经过知情同意，这样会加剧患者的"白大衣依从"。"白大衣依从"现象是指患者在"围随访期"服药的依从性特别好，因此提供的尿样中检测到的药物浓度达标，但可能在非随访期没有按处方服药，甚至根本没有服药，却完全被掩盖和忽视了。其结果可能是血压的波动、长期控制不佳。

　　(4)长期监测患者的药物种类和剂量是一种切实可行的提高依从性的方法[14]，其准确度可与血药浓度监测媲美，而具有非侵入性的优势。

　　短期之内，这种方法对患者黏性的判断也可能受到"白大衣依从"现象的干扰，但如果观察时间足够长，这种临时的干扰会被冲淡，不影响远期对依从性的判断。此法与电子投药检测器和现代药物计量学方法相结合，可建立起一种监测依从性的模型分析系统。

　　(5)电子监测方法：该方法由于其自动化和能够准确察觉服药/漏服的时间而受到垂青，能够向临床医生显示患者药物暴露的先后顺序和临床情况，开启了慢性病药物管理的新时代[15]。

　　包括两种方法，其一为投药事件监测系统[medicartion event monitoring system (MEMS)，AARDEXGroup，瑞士Sion公司]，计时器会在每次打开药物包装时察觉和存储信息[6,16]。最近又由ProteusDigital Health Inc(美国加州Redwood City)做了技术革新，用特殊的微芯片跟踪每一剂药物的摄入、溶解，发射出低能短波信号，经患者随身贴附的装置捕获、放大和传输，蓝牙传送到计算机网络上，监测人员可在电脑终端上获得信息并报告给处方医生。这样只要有无线信号的地方就可进行监测，出错率仅约3%，近年数项纳入了难治性高血压的大型高血压临床研究都采用了MEMS技术对依从性进行监测。

　　四、提高治疗依从性能否减少难治性高血压？

　　对于难治性高血压患者，长期监测治疗黏性对于血压控制有着正反馈作用。一项高血压门诊研究纳入了44例血压未达标的难治性高血压患者，采用药片计数法和MMAS量表监测依从性，结果发现依从性好的患者从开始时的36.4%增加到结束时的68.2%，结束时有52.3%收缩压达标，40.9%舒张压达标[17]。

　　另一项研究采用药片分配器来督促难治性高血压患者遵处方服药，但不更改治疗方案，1个月后平均血压从156/106 mmHg降至146/99 mmHg，2个月后降至146/97mmHg，收缩压和舒张压达标者分别达到32%和34%，显示即使不更改治疗方案，仅通过严格监督改善依从性，也能明显提高血压控制率，使"难治"患者血压达标[18]。

　　五、如何提高高血压患者的治疗依从性

　　患者教育是贯穿始终的，可使患者克服抵触治疗的心理，促进规律服药。选用患者能接受的价位的药物(即使单从效果上讲不是最理想)，详述其可能发生的不良反应为患者解除担忧，以及选用单片复方药等。

　　1.早：

　　注意治疗起始依从性。从起始治疗时就把降压治疗中的每个细节解释清楚，起始阶段的医患互动对于培养遵医嘱习惯和保持患者积极参与治疗至关重要。新诊高血压患者最容易放弃治疗，从而进入所谓的难治性高血压人群，尤应引起注意。

　　2.习惯化：

　　让依从医嘱成为生活常态。令患者把遵处方定时服药"植入"自己的日常生活中，让服药成为生活的一部分。

　　3.增加随访：

　　经常采用电话、短信等方式随访可促进患者遵从医嘱。可令家人参与到监督队伍中，通过经常为患者测血压等方式提醒患者坚持治疗。从长期效果来看，通过患者自律和家人参与的方式提高依从性的成效有限[19]，由药师和护士等组成的专业队伍长期监测效果较好。

　　4.应用单片复方制剂：

　　依从性随用药片数的增加而下降[20]，单片复方药的血压控制率明显高于自由联合用药[21]。对于难治性高血压患者，单片复方制剂具有以下优势，服用方便、经济实惠、给患者造成"服药少"的感觉而减少对不良反应的焦虑等。在选择单片复方制剂时，应注意其长效性。但需要注意的是，当选用单片复方制剂时，连续漏服几次就意味着停用了2～3种药，很容易造成血压反跳，需要更严密地监督患者服药和监测血压。

　　5.提高长期治疗依从性：

　　治疗时间足够长，便会出现一系列问题，如药效不尽人意，药物不良反应，出现并发症、合并症，恐惧情绪等。始自治疗伊始、并定期坚持的患者教育对于克服这些障碍至关重要，可使患者对治疗目的、获益和可能出现的问题有较为理性的认识和预测，减少面对问题时的恐慌和对疗效的质疑。在患者每一次就诊时，临床医生除评估降压疗效和修正处方之外，还应评估其依从性，医生的坚持可促进患者的坚持。

　　6.治疗药物监测：

　　治疗药物监测是指通过现代测试手段对血液或其他体液中的药物及代谢产物的浓度进行监测。证据表明治疗药物监测能辨别出哪些"难治"患者是依从性差所致。2014年发表在JACC上的一项研究表明[22]，治疗药物监测指导下的降压治疗能在改善依从性的同时，显著降低了难治性高血压患者的血压。

　　当患者了解自己的血清药物水平和得到反馈时，即使不更改治疗方案和药物剂量，血压控制率仍明显提高。采用治疗药物监测的方法，收缩压每降低1 mmHg，费用仅增加不到5美元，比选择RDN等方式经济实惠得多。

　　7.采用非药物治疗：

　　新的高血压治疗策略––RDN和动脉压力感受器刺激术等非药物治疗方式似乎能带来更好的依从性，但目前尚未证实这些方法能使患者彻底摆脱降压药物。

　　总之判定高血压患者是否"难治"之前，应充分评估其治疗依从性，并严格审查其以往和目前的治疗方案，以排除假性难治因素对难治性高血压诊断的干扰，对高血压患者做出准确、严肃、全方位的评估，为选择下一步的治疗方案夯实基础。