病例简介

        入院情况 患者男性，32岁，未婚，维修工人。2年前患者无明显诱因出现双下肢乏力，伴四肢肌肉疼痛及活动后心累，无黑??、晕厥，无晨僵、关节疼痛，无光过敏，无恶心、呕吐，无皮肤巩膜黄染。10天前无明显诱因出现胸闷不适，胸骨后、剑突下刺痛及右上腹持续性隐痛，呈阵发性加剧，伴出汗，与体力活动关系不大。当地医院诊断为“左室肥厚”，为求进一步诊治入我院。

        既往史 自幼诊断为“夜盲症”，2岁时发现“肝脾大”。

        家族史 父母为直系亲属第4代“表兄妹”，体健，有一弟亦自幼患“夜盲症”，家族中未发现类似患者。

        入院查体 血压125/80mmHg，心率65次/分，律齐，心界稍大。腹软，肝脏肋下3cm，质硬，有压痛和叩击痛;脾脏肋下1cm，移动性浊音(-)。四肢发育正常，右下肢稍细(图1)。双下肢肌肉有压痛，近端肌力4级，跟腱和膝腱反射减弱，步态呈鸭步，下蹲后起立困难。

图1 患者右下肢稍细。

        实验室检查 血生化示空腹血糖8.13mmol/L，肌酐51.0μmol/L，血钾3.62mmol/L，谷丙转氨酶68IU/L，谷草转氨酶167IU/L，肌酸激酶(CK)4730IU/L，乳酸脱氢酶838IU/L，白蛋白38.7g/L，球蛋白28.3g/L。心肌标志物检查示肌钙蛋白T75.7ng/L，肌酸激酶同工酶>300ng/ml，肌红蛋白965.7ng/ml，氨基末端B型利钠肽前体512pg/ml。

图2 患者体表心电图示QT间期延长，广泛ST-T改变。

        辅助检查 心电图示窦性心律，QT间期延长，广泛ST-T改变(图2)。超声心动图示左房增大，左室肥厚(室间隔23mm，左室后壁19mm)，心肌回声呈弥漫性增强，二尖瓣轻度反流，左室射血分数67%，左室舒张功能降低(图3)。

        诊疗思路

        病例特点

        青年男性，起病缓，病程长;双下肢乏力、疼痛伴心累2年，近10余天出现前胸、剑突下、右上腹疼痛不适;自幼患夜盲症、肝脾大;心肌标志物、肌酶、血糖明显升高;心电图及超声心动图提示左室肥厚。

        问题1――左室肥厚的原因?

        左室肥厚包括获得性和遗传性两种。获得性左室肥厚的病因包括高血压、主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄等导致的血流动力学障碍，生长激素分泌过多、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进等内分泌系统疾病，心肌淀粉样变等浸润性心肌病，以及药源性因素(如他克莫司)。遗传性左室肥厚又分为两类，一是编码心肌结构蛋白的基因突变，即肥厚型心肌病(HCM);二是其他基因突变引起的全身性疾病累及心脏，如糖原贮积病、线粒体病等代谢性疾病及Friedreich共济失调、Duchenne型或Becker型肌营养不良等神经肌肉疾病。

        患者入院后进一步行免疫学检查示血沉11mm/h，C反应蛋白3.1mg/L，抗核抗体1:100(+)，补体C30.58g/L、C40.14g/L，抗中性粒细胞胞浆抗体(-)。肿瘤标志物、铁蛋白、铜蓝蛋白正常。免疫固定电泳、血清蛋白电泳正常。腹壁脂肪活检示局灶性纤维增生，刚果红染色(-)。心脏磁共振(CMR)示左室增大伴心肌增厚，肌壁内多发点状稍高信号影伴延迟期强化，考虑心肌变性或心肌病。左、右室收缩功能为正常低限，心肌质量异常。以上各项指标均不支持获得性左室肥厚诊断，因此考虑患者为遗传性左室肥厚。

        问题2――肌痛、肌酶升高的原因?

        患者入院后即行肌电图检查，结果提示肌源性损害，神经未见异常。

        肌肉活检可见肌纤维直径约15~19μm(变异度中)，散在变性、坏死及再生肌纤维，并有核内移现象及肌纤维分割、散在肌纤维内见空泡形成、固缩核聚集现象。肌纤维间纤维组织轻度增生，未见淋巴细胞聚集及浸润。

        Gomori染色示病理改变同前，个别肌纤维内见镶边空泡形成;NADH-TR染色示变性、坏死及再生肌纤维处酶活性物局灶性浓聚或缺失;酸性磷酸酶染色示变性、坏死及再生肌纤维处酶活性升高;油红O染色示肌纤维内脂质成分未见异常。免疫组化示肌纤维膜肌聚糖α、β、γ、δ(+)，Dysferlin(+)，Dystropin R(+)，DystrophinN、C部分(-)或阳性强度减低。

        综合以上结果，病理诊断为慢性肌源性骨骼肌损害，组织学改变和免疫表型提示“Becker型肌营养不良”。

        问题3――肝脾大、血糖高和视力低下的原因?

        入院后腹部彩超示肝脏质地不均、脾大。患者及家属拒绝肝脏穿刺活检。胃镜见慢性浅表性胃炎，胃镜黏膜活检示轻度炎性改变，刚果红染色(-)。

        肝大、脾大作为较少见的临床表现，在Becker型肌营养不良的病例中曾有过报告，肝脏穿刺活检缺乏特异性改变，只能用于排除一些肝脏受累疾病。与之相反，转氨酶升高(尤其是谷丙转氨酶、谷草转氨酶)却是常见现象，甚至是某些患者(以儿童居多)首次就诊的原因，CK往往明显升高，提示病变很可能是肌肉来源而非肝脏。

        此外，经糖耐量+胰岛素释放试验、糖化血红蛋白检测，患者被诊断为“188bet在线平台网址 ”，予以口服降糖药治疗。针对患者高度近视及散光，行视网膜电图检查可见双眼视网膜诱发电位波形平坦，暗适应减弱，a、b波波幅降低，明适应正常。眼底检查见视网膜色素变性。虽然该年轻患者188bet在线平台网址 和视力低下的原因尚不明确，但考虑这些异常均与Becker型肌营养不良有关，可能机制如下。肌肉是葡萄糖摄取和代谢的重要器官，胰岛素受体表达于肌肉、肝脏、脂肪组织的细胞膜，肌营养不良可能引起肌细胞膜功能障碍、胰岛素受体信号传导障碍、胰岛素受体对胰岛素敏感性下降，从而诱发胰岛素抵抗甚至188bet在线平台网址 。再者，Dystrophin表达于中枢神经系统，包括视网膜(存在感光细胞、双极细胞、神经节细胞)，所以，Dystrophin表达异常可能导致感光障碍、视觉传导障碍。

        最终诊断

        ①Becker型肌营养不良;②心肌病，左室肥厚，窦性心律，心功能Ⅱ级;③肝脾大，肝功能异常;④188bet在线平台网址 ;⑤原发性视网膜色素变性;⑥高度近视、散光。

        治疗

        目前无明显心力衰竭临床表现，无心律失常，暂未予治疗。

        诊疗中的不足

        未行Dystrophin基因检测及心内膜心肌活检。

        知识点链接

        Becker型肌营养不良是一种X染色体连锁的的隐性遗传性肌病，1957年由Becker首次提出。该病多累及男性，女性多为基因携带者，发病率为3~6人/10万，多在5~15岁起病，智力相对正常。因Xp21的Dystropin基因突变，其编码的抗肌萎缩蛋白功能部分缺陷导致纤维细胞膜完整性破坏，最终导致肌肉坏死、变性。主要临床表现为进行性肌无力、GOWER征、假性肌肥大、肌肉抽搐、劳力性肌肉疼痛、心功能受损、CK升高，肌电图多为肌源性损害。典型的临床症状、体征、肌电图、肌肉病理改变基本能肯定诊断，确诊需行Dystrophin基因检测。

        因Dystrophin基因在所有的肌细胞都可以表达，几乎100%Becker型肌营养不良患者均出现亚临床心脏损害。然而，心脏受累与Becker型肌营养不良严重程度不匹配，表现差异性大，可呈扩张型心肌病、HCM、心衰、心律失常(缓慢型多见)与心源性猝死。

        ■专家点评

        如何改善预后是后期治疗核心

        四川大学华西医院 胡宏德

        患者主要临床表现为双下肢乏力、活动后呼吸困难，并伴有胸闷、胸痛。体格检查发现下肢肌力减弱及压痛，心电图示明显左室肥厚，常规生化检查提示心肌标志物及肌酶升高，尤其以CK升高最为突出。从以上临床常见症状、体征及检查结果不难推测患者存在心脏及骨骼肌方面的病变。进一步鉴别诊断思路围绕心肌肥厚和骨骼肌病变两方面进行。首先，针对心肌肥厚，进行了超声心动及CMR检查。其次，针对骨骼肌病变，进行了肌肉活检并得到了阳性发现。结合以上两方面资料，最后得出Becker型肌营养不良、心肌病、左室肥厚的诊断。回顾该患者的诊断经过可以发现，心脏以外的症状体征线索十分关键。这些线索包括肌无力、夜盲症病史及近亲结婚家族史。若临床工作中忽视了这些全身性、系统性回顾，对于Becker型肌营养不良这类疾病很容易漏诊。综上，该患者的诊断过程提示全面了解病史和体征具有重要意义。

        目前该患者诊断明确，如何改善患者预后是后期治疗的核心。Becker型肌营养不良是X染色体隐性遗传性肌病，临床主要表现为肌无力和心肌病。患者生存期主要取决于心衰程度及心脏性猝死的危险度。目前患者心肌肥厚突出，临床上预防心衰的常用药物如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等对该类患者的疗效尚不清楚，是否能够按照常规心肌病使用以上两类药物尚待商榷，笔者个人认为可以试用。

        由于患者心肌肥厚严重，这是心律失常尤其是室性心动过速发生的基质和温床，所以对心脏性猝死风险的评估对改善患者预后尤其重要。临床实践中发现，心脏性猝死在患者心功能良好时也可发生。建议患者后期随访中应进行常规、长期动态心电图监测，以便及时发现心律失常。同时应该注意询问患者是否出现心动过速、晕厥、黑??等症状。

        患者最终诊断要依靠基因检测

        北京协和医院 严晓伟

        患者青年男性，因下肢乏力、四肢肌痛及胸部不适2年就诊。体格检查发现肝脏增大、质硬，有叩、压痛，脾大。双下肢肌肉压痛，近端肌力下降，下蹲后起立困难;实验室检查发现空腹血糖、CK、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白、氨基末端B型利钠肽前体等多项指标均升高;心电图示QT间期延长，广泛ST-T改变;超声心动图示左房增大、左室肥厚、心肌回声增强、左室射血分数下降。

        该患者突出的临床表现是四肢肌肉病变、伴糖代谢异常和肝脾肿大，同时存在左室显著增厚和心肌损伤，但左室收缩功能仍在正常范围，临床表现和实验室检查也均提示患者心功能尚处于代偿阶段。患者的心脏病变显然无法解释心脏外的临床表现，原发性心肌病变如HCM、左室阻力负荷增高引起的心肌肥厚很容易被除外。该患者的心肌病变是由全身性疾病累及心脏所致，为全身性疾病的一部分。但在鉴别诊断中，应考虑除外其他全身性疾病累及心脏引起心肌肥厚的可能性，包括浆细胞疾病(多发性骨髓瘤、淀粉样变性、POEMS综合征等)、结节病、内分泌疾病(甲状腺病变、垂体瘤、嗜铬细胞瘤)、糖原贮积病、Fabry病等。这些疾病除有各自的特征性表现之外，很少引起骨骼肌的严重病变。患者的其他临床特点均没有以上疾病的提示。免疫性肌病也可同时累及骨骼肌和心肌，在鉴别诊断中应考虑风湿免疫病多发性肌炎的可能。但患者住院期间血清自身抗体、补体的检测没有获得风湿免疫病的证据。另外，药物引起的骨骼肌炎症性病变一般不会引起如此严重的左室肥厚，可不予考虑。在上述疾病基本排除后，需要考虑遗传性肌病累及心肌的可能。遗传性肌病具有不同的表现形式，包括线粒体肌病、Friedreich肌病、Duchenne或Becker型肌营养不良等。本例通过肌电图、肌肉活检、结合免疫组化分析，最终高度怀疑Becker型肌营养不良。

        本例患者诊断过程中的主要缺憾是未行Dystrophin基因检测。虽然临床上高度怀疑遗传性肌营养不良症，但病例摘要中提到患者家系中并没有类似疾病发生。因此患者的最终确诊仍依赖基因方面的最终检查结果。

        目前针对遗传性肌病尚无有效的治疗方法。总体来说，Becker型肌营养不良起病晚，进展缓慢，预后较Duchenne型好。

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