SamuelDudley教授

        线粒体：既是病变起源，又是损伤靶点

        近几十年来，科技进步日新月异，随之而来的是心血管事件后患者生存率较既往有显著提高。另一方面令人担忧的是，心力衰竭(心衰)死亡率和医疗资源投入始终居高不下。作为终级治疗，心脏移植和心室辅助治疗虽然成功改善了患者个体的预后，但由于种种原因其推广受到严重限制。而纵观目前临床应用的药物，大多数只是间接抑制神经激素调控、缓解症状，并不能逆转心肌内的分子变化从而恢复心衰患者的心脏功能。临床急需直接针对心肌细胞的有效新治疗。

        线粒体在心衰发病过程中起着极为重要的作用，成为新药研发的热点。本文对其在心肌病和心律失常中的研究现状作一简述。

        线粒体与心肌功能

        线粒体在心肌功能失常的病理过程中起着独特的作用，既是主要病变的起源，又是损伤靶点。线粒体缺陷导致代谢重塑，心肌能量匮乏，从而增加氧化应激。由于线粒体功能失常通常发生在心室肥厚和心衰发病早期，因此成为心脏保护性药物研发的新重点。另外，由于对线粒体作用机制的新认识，临床已广泛应用的药物的适应证得到延展。例如常用的降糖药二甲双胍，可激活磷酸腺苷活化蛋白激酶，在无188bet在线平台网址 的动物模型上证实具有减小心梗面积，维持心脏功能，发挥保护心脏的作用。

        线粒体与心律失常

        同时，线粒体因为参与钙代谢的稳态和振荡，因此被认为与心律失常的发生有关，但其具体作用尚不明了。美国布朗大学心内科谢安助理教授等应用小鼠非缺血性心肌病模型，通过自发和诱导心律失常，来研究线粒体在心律失常钙调控中的作用。结果显示，与假手术组相比，在非缺血性心肌病小鼠模型上，应用异丙肾上腺素可明显诱导室性早搏、心室颤动，QTc也明显延长。在细胞水平，由于L型钙电流增加，总钾电流减低，导致APD90(在90%的复极化动作电位时程)明显延长。应用Ru360，一种线粒体钙单向转运特异性拮抗剂，可以消除诱导心律失常。与此同时，Ru360对L型钙电流、总钾电流和APD90并无影响。因此在非缺血性心肌病小鼠心肌细胞模型上，Ru360抑制线粒体钙摄取，提示线粒体钙释放在调控心律失常中的作用。

        这一研究表明线粒体钙调控在诱发活动中具重要作用，因此在非缺血性心肌病的发生中起到重要作用。

        为进一步探讨其临床意义，我们对布朗大学心内科主任达德利(Samuel Dudley)教授进行采访。

SamuelDudley教授

        对话SamuelDudley教授

        笔者：您在线粒体和心脏疾病的研究领域颇有建树。请问您是如何开始这方面研究的?

        Samuel Dudley教授：我开始线粒体的相关研究是基于现有的数据。首先，我们确信氧化应激与心脏疾病相关，而进一步寻找氧化应激的来源，发现线粒体一直是罪魁祸首。因此，这是目前研究成果一个很好的延续。 笔者：请您谈谈现有的研究成果?

        Samuel Dudley教授：在2014美国心脏学会(AHA)年会上，我们报告了与线粒体相关的新概念。我们发现，线粒体除了可以产生过多的氧化应激，下调连接蛋白和钠通道，还参与了心脏搏动的钙调节。看起来，线粒体还有助于起搏功能，如果其发生病变，会导致钙调控紊乱，最终引起心律失常。

        笔者：该研究成果会有哪些潜在的临床意义呢?

        Samuel Dudley教授：这提示应用针对线粒体的抗氧化剂或药物，可以影响钙调控，可能具有抗心律失常效果。

        总之，治疗心衰的核心是如何保持心脏功能。近年来研究表明，即使在心脏发生结构性变化后，心衰患者的心脏功能仍可以成功恢复。因此，心肌损伤并非不可逆转。目前的研究重点可转移到存活心肌本身，从而掀开心衰和心律失常治疗新篇章。

        (美国华裔心脏协会(CnAHA) )