——从循证医学到临床实践

　　刘健 北京大学人民医院 郭静萱 北京大学第三医院

　　急性冠状动脉综合征（ACS）是以动脉粥样硬化易损斑块破裂，血栓形成为主要特点的临床综合征。其主要治疗策略包括血运重建术，如冠状动脉介入治疗（PCI），冠状动脉旁路移植术（CABG），以及保守治疗策略。但是，无论选择何种治疗策略，口服抗血小板治疗是其治疗的基石，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂是主要的治疗方案。在过去的十年中，阿司匹林联合氯吡格雷是临床工作中的主要选择。但是，随着新型的、药物活性更强的P2Y12受体抑制剂，如普拉格雷和替格瑞洛的相继问世，以及随后逐步发表的在基础研究、临床研究领域大量和重要的循证医学证据，已经显著地改变了欧美权威协会有关口服抗血小板药物指南推荐的级别和水平。同时，随着新型口服抗血小板逐步在临床应用，为依据ACS患者的不同类型进行合理的、个体化的治疗带来了更多选择。

　　本文通过复习循证医学证据和各类指南，以期为读者归纳和推荐如何依据ACS患者特点合理选择口服抗血小板药物的类型。

　　一、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者

　　接受溶栓治疗的STEMI患者：发生STEMI后接受溶栓治疗的患者，应首选联合氯吡格雷治疗，其证据源自于COMMIT和CLARITYTIMI-28两项重要研究。普拉格雷或替格瑞洛用于溶栓治疗尚缺乏前瞻性研究的数据。COMMIT/CCS-2研究是一项大样本、随机、双盲、对照的临床研究。研究共入组了45852例STEMI患者，旨在观察联合阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板治疗，及美托洛尔治疗STEMI患者的有效性和安全性。其结果显示，在溶栓治疗的基础上给予积极的抗血小板治疗（氯吡格雷75 mg每日一次与阿司匹林联用）与安慰剂相比，能够进一步降低STEMI患者的死亡率7%（P=0.03）；降低心肌梗死复发、脑卒中或死亡9%（P=0.002）。其中，在心肌梗死发病6小时内到达医院的患者获益最大。CLARITY-TIMI-28研究是在北美洲、拉丁美洲和欧洲的23个国家进行的一项大规模研究。该研究共入选了3491例发病时间在12小时以内的STEMI患者。观察在溶栓治疗的基础上使用标准治疗方案（包括，阿司匹林、普通肝素、低分子肝素等），联合氯吡格雷治疗的安全性和有效性。研究结果提示，相比于安慰剂组，氯吡格雷组显著降低了STEMI患者2~8天梗死相关动脉（IRA）闭塞、出院死亡率或再发心肌梗死的风险36%（P<0.001）。同时，所有的研究亚组的研究结果具有一致性。随访30天时，氯吡格雷组降低了STEMI患者的心血管死亡、心肌梗死和需要进行血运重建的严重缺血复发风险20%（P=0.03）。

　　接受直接PCI治疗STEMI患者：在传统意义上，阿司匹林联合氯吡格雷治疗是接受直接PCI的STEMI患者标准的口服抗血小板治疗策略，但是，因为氯吡格雷具有药物起效相对较慢、抑制血小板聚集的能力为中等强度等药理学特征，在一定程度上影响了其临床结局。新型P2Y12抑制剂具有快速起效、抑制血小板聚集的能力较强的特点，明显改善了接受直接PCISTEMI患者的临床结局。2010年，Bellemain—Appaix A荟萃分析了有关新型P2Y12抑制剂替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛以及依利格雷项4项大型研究，共入选了13028例STEMI患者，比较新型P2Y12抑制剂与氯吡格雷在接受直接PCI的疗效和安全性的差异。其结果表明，与氯吡格雷相比，所有新P2Y12抑制剂治疗组均显著减少了死亡率（比值比：0.78，P<0.03），主要心脏事件18%（P<0.001））。没有增加主要出血事件（比值比：0.98，P=0.76）。PLATO研究的STEMI亚组分析提供了接受直接PCI治疗的STEMI患者，应用替格瑞洛与氯吡格雷进行抗血小板治疗不同效果的证据。结果显示，相对于氯吡格雷，替格瑞洛降低了主要治疗终点（包括，心血管死亡、心肌梗死和卒中），但是，未达统计学显著性差异（P=0.07）。而在降低心肌梗死风险（P=0.03）和降低总死亡率（P=0.05）方面，替格瑞洛的疗效显著优于氯吡格雷。进一步的分析表明，该亚组分析入选的6824例患者为就诊时呈持续性ST段抬高的STEMI患者，而不包括就诊时呈完全性左束支传导阻滞（LBBB）720例、出院时诊断为STEMI的886例患者。若将此三类患者均纳入本研究进行分析，其结果显示出具有统计学意义的显著性差异[9.3% vs 11.0%，风险比（HR）0.85，P=0.02]。

　　二、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者

　　药物保守治疗：临床实践中，对于那些没有明显心肌缺血证据的低危NSTEMI患者，可以采取药物保守治疗策略，而不行早期PCI术。常用的抗血小板方案是阿司匹林联合氯吡格雷。近来，随着新型抗血小板药物用于上述患者的有效性和安全研究的发布，为我们选择不同的治疗策略提供了可能。TRILOGY研究入选了7243例NSTEMI患者，年龄均<75岁，平均随访17个月。其结果显示，相对于氯吡格雷组，普拉格雷组没有降低接受保守治疗患者的主要有效性终点事件，包括心血管死亡、心肌梗死或卒中（HR：0.91，95%CI：0.79~1.05，P=0.21），同时，增加了主要或轻度出血（普拉格雷组1.9%，比氯吡格雷1.3%，HR：1.54，95%CI：1.06~2.23，P=0.02）。据此，接受保守治疗的NSEMI患者需慎重选择普拉格雷治疗。相反，PLATO研究的非介入性亚组共入选3143例NSTEMI患者，其结果显示，相对于氯吡格雷组，替格瑞洛组显著降低了主要有效性复合终点事件（12.0% vs 14.3%，HR：0.85，95%CI：0.73~1.00，P=0.04）和总死亡率（6.1% vs 8.2%，HR：0.75，95%CI：0.61~0.93，P=0.01）。同时，两组在主要出血（11.9% vs 10.3%，HR：1.17，95%CI：0.98~1.39，P=0.08），非CABG相关性主要出血（4.0% vs 3.1%，HR：1.30，95%CI：0.95~1.77，P=0.10）等方面无统计学显著性差异。

　　合并188bet在线平台网址 患者的PCI：研究显示，伴有188bet在线平台网址 的ACS患者的血小板反应性较高，其缺血事件和出血风险均增加，这类特殊人群的抗血小板治疗策略需要予以关注。TRITONTIMI-38研究中，共有3146例伴有188bet在线平台网址 接受PCI治疗，其中，776例患者接受胰岛素治疗。其结果表明，与氯吡格雷比较，普拉格雷显著减少了非188bet在线平台网址 接受PCI治疗患者的主要治疗终点事件（包括，心血管死亡，心肌梗死和卒中）的风险（9.1%比10.6%，HR：0.86，P=0.02）。更加显著地减少了未使用胰岛素（12.2% vs 17.0%，HR：0.70，P<0.001）和使用胰岛素188bet在线平台网址 患者（14.3% vs 22.2%，HR：0.63；P=0.009）的主要安全性终点。普拉格雷增加了非188bet在线平台网址 患者的主要出血和心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）出血（1.6% vs 2.4%，HR：1.43，P=0.02）；糖尿患者的出血风险没有增加（2.6% vs 2.5%，HR：1.06，P=0.81）。相比于氯吡格雷，普拉格雷增加了伴有188bet在线平台网址 接受PCI治疗患者的临床净获益（14.6% vs 19.2%，HR：0.74，P=0.001）。故认为，普拉格雷更加适合用于伴有188bet在线平台网址 准备接受PCI治疗的患者。2013年，Alexopoulos等发表了一项前瞻性、单中心、单盲、交叉研究，研究共入选30例伴有188bet在线平台网址 的ACS患者，上述患者均服用过氯吡格雷。随后分为替格瑞洛组，90 mg每日两次，以及普拉格雷组，10 mg每日一次。采用VerifyNow的检测方法评估血小板反应性（PR），反应单位为P2Y12PRU。其结果显示，服药15天后，与普拉格雷相比，替格瑞洛显著降低了患者血小板的反应性（替格瑞洛组：PRU 45.2，95%CI：27.4~63.1；普拉格雷组：PRU 80.8，95%CI：63.0~98.7，P=0.001）。在PLATO研究的188bet在线平台网址 亚组中，共入选了4662例糖尿患者，平均观察随访9.1个月。研究结果显示，相对于氯吡格雷，替格瑞洛减少了主要有效性复合终点事件（HR：0.88，95%CI：0.76~1.03），全因死亡（HR：0.82，95%CI：0.66~1.01）和支架血栓形成（HR：0.65，95%CI：0.36~1.17）。在HbA1c水平较高的患者中，替格瑞洛显著降低了主要有效性复合终点事件（HR：0.80，95%CI：0.70~0.91），全因死亡（HR：0.78，95%CI：0.65~0.93）和支架血栓形成（HR：0.62，95%CI：0.39~1.00）。同时，没有增加主要出血风险（HR：0.95，95%CI：0.86~1.12）。目前，合并188bet在线平台网址 的NSTEMI患者计划接受PCI治疗，根据上述实验室和临床试验的证据，建议选择服用替格瑞洛。

　　支架内血栓形成：为了减少ACS患者行PCI术后支架内血栓的发生，一些研究在探索增加氯吡格雷的剂量和应用新型口服抗血小板药物的可能益处。Ferreiro等学者荟萃分析了TRITON-TIMI-38，PLATO和CURRENT-OASIS7临床研究的数据，比较了上述新治疗策略与传统氯吡格雷剂量治疗的有效性和安全性，其结果显示，与氯吡格雷标准剂量组相比，普拉格雷组（2.4% vs 1.1%，HR：0.48，95%CI：0.36~0.64），替格瑞洛组（3.0% vs 2.2%，HR：0.73，95%CI：0.57~0.94）和高剂量氯吡格雷组（2.3% vs 1.6%，HR：0.69，95%CI：0.56~0.87）均显著减少了支架内血栓的形成。同时，PLATO研究的亚组分析显示，与氯吡格雷标准治疗相比，替格瑞洛组明显减少了确定的支架血栓（2.0% vs 1.3%，HR：0.64，95%CI：0.46~0.88，P=0.0054），很可能的+确定的支架内血栓（3.0% vs 2.2%，HR：0.73，95%CI：P=0.0142），以及可能的+很可能的+确定的支架血栓形成（3.8% vs 2.8%，HR：0.73，95%CI：0.59~0.92，P=0.0068）。因此，为了减少支架内血栓的形成，目前推荐选择替格瑞洛或普拉格雷，或者高剂量的氯吡格雷治疗。

　　合并慢性肾脏疾病（CKD）患者的PCI：既往的研究提示，ACS患者伴有CKD的机率较高。而一旦伴有CKD，ACS患者冠脉状动脉病变的程度较重，范围弥漫，往往伴有严重钙化，接受PCI术后的支架内血栓形成风险增加。另外，CKD患者的肌酐清除率降低，肾脏的滤过功能明显降低，这样容易导致多种抗栓药物代谢减慢，剂量累积而增加出血的风险。因此，术前严格和全面地评价患者的临床情况，合理选择口服抗血小板药物的种类和剂量显得至关重要。在PLATO研究中，共入选了3237例血肌酐清除率<60 ml/min的CKD患者，其中，50%的患者年龄超过75岁。其结果显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组显著降低了主要有效性复合终点事件，包括，心血管死亡/心肌梗死/卒中（22.0%比17.3%，HR：0.77，95%CI：0.65~0.90）。与肾功能正常的患者（n=1196）相比，合并CKD患者的临床净获益显著，包括，绝对风险明显减少（9.7% vs 8.9%，HR：0.90，95%CI：0.79~1.02）；显著降低总死亡率（10.0% vs 14.0%，HR：0.72，95%CI：0.58~0.89）。而在主要出血、致死性出血以及非冠脉搭桥相关的主要出血方面两者无差异（15.1% vs 14.3%，HR：1.07，95%CI：0.88~1.30；0.34% vs 0.77%，HR：0.48，95%CI：0.15~1.54；8.5% vs 7.3%，HR：1.28，95%CI：0.97~1.68）。

　　三、既往存在卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）患者

　　近年来，阿司匹林联合氯吡格雷治疗是既往罹患卒中/TIA的ACS患者抗血小板治疗的标准治疗。但是，上述联合治疗减少了近期患缺血性卒中/TIA患者的主要心血管事件，却增加了致命性出血和主要出血。同时，有关新型抗血小板药物普拉格雷的相关研究亦提示增加了患者的出血风险，被一些指南列为高出血风险患者禁忌使用的药物。在新近公布的PLATO研究的卒中亚组，分别入选了1152例既往罹患卒中/TIA和17458例未患卒中/TIA的ACS患者。治疗1年后的结果表明，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组显著降低了主要有效性复合终点（19.0% vs 19.8%，HR：0.87，95%CI 0.66~1.13，P=0.84），具有相似的总死亡率（7.9% vs 13.0%，HR：0.62，95%CI0.42~0.91）。在安全性终点方面，两组在PLATO定义的出血和颅内出血的发生率方面均相似（14.6% vs 14.9%，HR：0.99，95%CI0.71~1.37）。

　　四、高敏肌钙蛋白（Hs-TnT）阳性患者

　　在NSTEMI患者的个体化治疗的策略中，依据危险分层进行治疗非常重要，同时，心肌损伤标记物水平也具有重要的指导意义。目前，Hs-TnT被认为比传统意义上的TnT具有更高的高敏感性，它的浓度水平高低与NSTEMI患者抗血小板治疗的预后具有相关性。PLATO研究的心肌损伤标记物亚组中，对比了5357例接受血运重建术和4589例接受单纯药物保守治疗的NSTEMI患者，并对Hs-TnT水平与替格瑞洛和氯吡格雷疗效的相关进行了研究，随访的中位数为9.1个月。结果显示，单纯药物保守治持组患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的风险随着Hs-TnT水平的升高而增加（P<0.001），而血运重建组的临床事件发生率与Hs-TnT水平无关。同时，研究提示与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组显著减少了Hs-TnT>0.014 μg/L患者的血运重建和单纯药物治疗的复合终点事件，包括心血管死亡，心肌梗死和卒中的发生率；Hs-TnT<0.014μg/L的患者，无论接受何种治疗，两组间的终点事件率无统计学显著性差异。本研究提示，对于高危的NSTEMI患者而言，无论是否接受血运重建治疗，服用替格瑞洛可以使患者更加获益。

　　来源：中国循环杂志2014年5月第29卷第5期