伴随PCSK9抑制剂研究的一路高歌，本次美国心脏病学会年会(ACC2015)上走来的OSLER-1和-2研究早已备受瞩目。这两项研究证实，在标准治疗基础上，加用PCSK9抑制剂evolocumab可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且降低心血管事件发生率。

　　这两项开放标签、随机对照延长试验共纳入12项2期或3期临床研究中的4465例患者，随机以2:1的比例分为evolocumab+标准治疗和标准治疗组，中位随访11.1个月。选择的终点包括不良事件（主要终点，包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建、卒中和心力衰竭住院）及耐受性、LDL-C（次要终点）及其他血脂指标、心血管临床预后。结果与标准治疗相比，加用evolocumab可进一步降低LDL-C达61%（P＜0.0001），绝对水平降低73 mg/dl，且两组多数不良事件发生率相似，加用evolocumab组1年时心血管事件发生率降低53%[0.95%对2.18%，P=0.003]。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授介绍，PCSK9抑制剂系列研究目前已达“很高阶段”，1期、2期临床研究早已结束，并且2期临床研究数量很多，3期临床研究也在陆续开展中。已发表的3期临床研究主要关注降脂和安全性等替代终点，尚无关于死亡、心肌梗死等临床硬终点事件的结果。现有该类药物的竞争已趋白热化，本次公布结果的evolocumab与他汀联用表现出很好的降低LDL-C作用，已在2014年最早向美国食品与药物管理局（FDA）提交了上市申请。美国FDA也表示，在未明确获得降低硬终点事件发生率证据的情况下，如能保证安全性并且确实有效降低LDL-C，可考虑批准降脂药物上市。胆固醇吸收抑制剂依折麦布的获批就是一个例子，虽然其后很长时间都缺乏关于硬终点事件获益的证据，并因此遭受诟病，但2014年发布的IMPROVE-IT研究证实，在他汀基础上采用非他汀类药物进一步降低LDL-C的人群，可在减少心血管事件方面获益更多。况且PCSK9抑制剂降低LDL-C的作用远强过胆固醇吸收抑制剂。当然，能提供降低临床硬终点事件的证据肯定是获得认可的最有利支持，这类研究也正在进行中。从现有证据看来，evolocumab、alirocumab和bococizumab这3种药物总体降脂效果无太大差别，均可在他汀基础上进一步降低LDL-C约60%，这方面已积累了较充足证据。

　　严格来讲，OSLER系列研究并非真正意义上的新临床研究，而是将既往2期和3期临床研究汇总分析，因此纳入人群较混杂，包括他汀不耐受单用evolocumab者、他汀治疗后血脂未达标者、家族性高胆固醇血症者等。研究最大特点是根据达到的最低LDL-C水平分为4个亚组，各亚组间不良事件发生率并无差异。尤其是FDA曾就该类药物发布过警告的神经认知功能损害，即使在LDL-C＜25 mg/dl组发生率也仅0.5%（标准治疗组0.3%），提示安全性良好。

　　OSLER-1和-2研究可以看作是从既往单纯报告替代终点研究到将来要发表的大型前瞻性关注死亡等硬终点研究的过渡阶段，初步回答了在降低LDL-C之外是否能进一步降低不良事件发生率的疑问。OSLER-1和-2研究证实evolocumab可有效、全面降低血脂异常，关于不良事件发生率低的安全性证据虽然只是事后分析，但“聊胜于无”，增添了人们对于最终使用PCSK9抑制剂的信心。当然，最终决定性的评价还要取决于大型前瞻性硬终点研究结果。

　　PCSK9抑制剂的缺点在于需要皮下注射，虽然注射间隔时间较长，但其用药便利性也会受到影响；预计价格昂贵。预测其适用人群可能包括家族性高胆固醇血症，这类患者心血管死亡风险极高，易发生过早死亡；血脂重度升高单用他汀效果较差或不能耐受他汀者。大规模研究结果将可能扩大适应证。

　　预期在相当长一段时期内，降胆固醇药物治疗格局中他汀地位应当不会发生改变，其疗效、安全性得到了大量证据支持，即使有一些肌肉、肝脏方面的副作用以及对血糖的影响，但其获益仍远大于风险。目前关于PCSK9抑制剂的研究均在他汀治疗基础上进行，去除他汀后必将导致对结果的质疑。因此，未来PCSK9抑制剂可能是搭配他汀这朵“红花”的“绿叶”。

更多阅读：美国心脏病学会年会(ACC2015)