病例简介

        入院情况 男性患者，17岁，因“活动后心悸伴乏力2年”入院，心电图示左室高电压伴B型预激(图1);心脏彩超示左房内径26mm，左室内径39/28mm，左室射血分数(EF)53%，左室壁增厚至28~32mm，不伴流出道梗阻，主动脉瓣无病变(图2)。遂以“非梗阻性肥厚型心肌病(HCM)、B型预激”收入院。

        既往史 无高血压病史，非运动员，无类似疾病家族史。父母非近亲结婚，患者为独子，智力较同龄人差，学习成绩不及格。

        入院查体 血压96/60mmHg，颈静脉充盈，双肺未及音;心界向左下扩大，心率68次/分，律齐，未及病理性杂音，双下肢不肿;四肢感觉正常，肢体近端肌肉萎缩伴肌力下降(Ⅳ-Ⅴ-)。

        实验室检查 肌酸激酶(CK)1163U/L(参考范围：26~140U/L)、肌酸激酶同工酶肌型(CK-MM)1144U/L(0~164U/L)、肌酸激酶同工酶心型(CK-MB)29U/L(0~23U/L)、乳酸脱氢酶(LDH)1123U/L(109~245U/L)、谷丙转氨酶(ALT)180U/L(<75U/L)、谷草转氨酶(AST)350U/L(<75U/L)、肌钙蛋白T(cTnT)0.23ng/ml(0~0.03ng/ml)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)5582pg/ml(0~100pg/ml)。甲状腺功能正常，抗线粒体抗体阴性。

图1 心电图示窦性心律、显著左室高电压伴预激。

        诊疗思路

诊治体会
    临床上难以解释的左室肥厚并不少见，这些患者往往并无高血压、主动脉瓣狭窄或运动员的经历。HCM是左室肥厚最常见的病因。HCM是指无明显诱因出现心肌肥厚（左室为主），为常染色体显性遗传病。HCM是由于编码心肌肌小节收缩体系相关蛋白的基因突变导致，病理表现为心肌细胞肥大、细胞排列紊乱和心肌纤维化。值得注意的是，尚有其他遗传性因素引起代谢异常导致心肌肥厚样改变，只是由于此类心肌病发病率低，临床医生对它们了解少，缺乏足够的诊疗经验，经常会出现漏诊甚至误诊。

    事实上，笔者接触该患者之前并不知道Danon病。该患者区别于HCM的特点是存在心脏系统以外的异常。心肌细胞损伤时主要是肌钙蛋白、CK升高（CK-MB比例＞5%）；肝细胞损伤则以ALT升高最为敏感。从一元论出发，患者进行骨骼肌活检比心肌活检存在更多优点，前者活检得到阳性结果的概率更高，风险更低。
    临床怀疑Danon病时一定要进行肌酶谱检测，若发现升高，应进一步行心肌或骨骼肌病理活检。病理结果中空泡周围可见肌营养不良蛋白和层黏蛋白等肌膜蛋白，这是Danon病区别于其他空泡性肌病的病理特点（J Neuopathol Exp Neurol2005，64:513）。病理显示心肌细胞含有空泡（糖类物质等）沉积导致心肌肥厚的还有PRKAG2综合征、Fabry病和Pompe’s病等。但Danon病诊断的金标准是LAMP2抗体免疫组化检查，可见LAMP2表达缺失；行LAMP2基因测序检查可发现基因突变。该患者具有典型的Danon病三联征，病理结果也支持该诊断，故笔者并没有极力劝说患者家属行基因检测。对于这样一例尚未到弱冠之年的患者，我们或许能够缓解他的症状，但更多是安慰。
    我们不能将不可解释的心肌肥厚一律视为HCM，对于心肌肥厚的鉴别，分子遗传学诊断能够给我们带来很大帮助，而且具有无创的优点。但分子遗传学诊断目前国内尚难广泛开展，主要是由于基因检测费用昂贵，不少患者可能没有能力支付。因此，我们不能一味地首先想到基因诊断，传统的病理诊断也很有意义。
    2014年欧洲心脏病学会（ESC）HCM指南特别指出，在寻找左室肥厚病因时，要先评估有无提示特定疾病的特征，如果存在可以进行特殊检查或多学科讨论，必要时进行特定的基因检测，而不是一开始就进行多基因检测，这样可以大大降低医疗费用支出和患者负担。笔者查阅文献（N Engl J Med2005，352：362）后结合临床经验，总结了对于左室肥厚的诊断思路（图4），希望能对临床诊断左室肥厚的病因有一定帮助。
    Danon病是X染色体显性遗传病，是由于编码溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变导致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬体成熟过程中发挥重要作用，其功能缺失引起溶酶体自噬降解功能下降，从而导致心肌和骨骼肌细胞内自噬性物质和糖原沉积形成空泡。Danon病表现为心肌明显肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎缩和智力发育迟缓三联征，可伴有左室预激的心电图图形。此病多发于男性，青少年发病，病情重，病程短，多数男性患者在30岁以前死亡；少数发生于女性，但发病时间相对较晚，病情相对较轻。
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■专家点评
“顺藤摸瓜”，诊断直击要害  复旦大学附属中山医院 周京敏
    该病例的临床特征主要是心肌肥厚、预激综合征和骨骼肌病变。总体来看，本病例的诊断过程包含3个方面。
    首先，抓住了心肌肥厚和骨骼肌病变这一线索，并分别进行了进一步检查。在心肌病变方面，伴有预激综合征，而肌钙蛋白没有升高。在骨骼肌方面，血生化检查发现CK-MM、LDH升高，且AST＞ALT，提示骨骼肌损害；肌电图发现近端肌有不规则波、RT陡，存在肌源性损害；在此基础上进行了右下肢胫前肌肌肉活检，发现了部分肌纤维内自噬空泡形成，PAS染色可见糖原沉积；，进一步免疫组化检查可见空泡边缘有肌营养不良蛋白和层黏蛋白，提示Danon病。
    其次，综合患者的临床表现，心肌肥厚、预激综合征、骨骼肌损害、智力发育迟缓，均符合Danon病，虽然没有进行LAMP2基因变异的检查，诊断可以确立。
    再次，综合文献总结并提出了心肌肥厚的鉴别诊断思路，并给出了诊断流程图（图4）。这对临床以心肌肥厚为主要特征的疾病的诊断提供了思路。
    Danon病是糖原累积病的一种（ⅡB型）。有研究对13个家族的38例通过基因检测明确诊断的Danon病患者进行分析发现，全部患者均有心肌病（其中84%表现为心肌肥厚型）；90%男性患者和33%女性患者伴有骨骼肌病，主要表现为肌无力；70%男性患者和6%女性患者伴有智力障碍。本病男性患者常在20岁以前发病，而女性大多数在成年期发病。本病进展迅速，死亡率高，绝大多数患者在30岁前死亡，死亡原因多为心力衰竭。心脏移植是目前最为有效的治疗方法。早期诊断并及时行心脏移植可改善患者预后。
    本病例的另一特征是心肌肥厚合并预激综合征。临床诊断也可从这个特征出发并寻找证据。心肌肥厚合并预激综合征的常见原因是腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的调节亚单位PRKAG2基因突变和LAMP2基因突变。有文献报告，在24例心肌肥厚合并预激综合征的患者中，7例有PRKAG2基因突变，4例有LAMP2基因突变。LAMP2基因突变的发病年龄低于PRKAG2突变（平均年龄15岁对31岁）。该病例发病年龄轻提示Danon病可能性更大，不过这一思路临床不易想到，可将心肌肥厚和预激综合征两个关键词进行搜索，如此则不难考虑到该病的诊断。

Danon病：需要鉴别的少见心肌肥厚疾病  中国医学科学院北京协和医院 方全
    临床常见的HCM是一种遗传性心肌病，以室间隔非对称性肥厚为解剖特点。根据左心室流出道有无梗阻又可分为梗阻性和非梗阻性HCM，人群患病率约为200/10万。心脏超声检查是HCM的主要诊断手段。然而，部分患者心肌肥厚影像学表现不典型或心肌肥厚程度处在诊断边缘而造成临床诊断困惑。
    近年来心脏影像技术质量的提高使人们认识到，HCM除了表现为经典的室间隔肥厚外，许多患者的肥厚部位和程度存在较大差别，有的表现为心尖肥厚，另一些可能表现为对称性肥厚。此外，某些患者心肌肥厚可能只是疾病全身表现中的一部分。HCM的鉴别诊断还需要除外异常物质沉积引起的心肌肥厚，包括淀粉样变、糖原贮积症等。其他相对少见的全身疾病如嗜铬细胞瘤、Fabry病、血色病、心面综合征、线粒体肌病、Danon病、遗传性共济失调及某些遗传代谢性疾病也可引起心肌肥厚，患者的其他系统受累表现有助鉴别。比如，这些患者的心脏超声可以提示心肌贮积性疾病或浸润性疾病的征象，如心肌呈毛玻璃样或颗粒状、房间隔增厚、房室瓣结节样增厚等。

    Danon病临床少见，容易误诊为普通HCM，尤其是在临床症状相对较轻的女性病例。该病由于溶酶体相关细胞膜的蛋白合成基因缺陷导致细胞处理能力下降，形成空泡（图）。代谢能力活跃的肌肉和神经细胞受累严重，故表现明显。典型病例表现为心肌肥厚、肌病（尤其是近端肌）、智力发育迟缓三联征，男性多幼年发病，心肌肥厚明显，伴预激综合征多见。女性患者心脏受累也可表现为扩张，发病年龄比男性晚约十几岁，临床症状相对较轻。但不论患者性别预后都很差。若不进行心脏移植，患者最终会发展为严重心力衰竭或猝死。患者就诊时病情轻重不一，可能造成误诊。

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    Danon病是X染色体显性遗传病，是由于编码溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变导致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬体成熟过程中发挥重要作用，其功能缺失引起溶酶体自噬降解功能下降，从而导致心肌和骨骼肌细胞内自噬性物质和糖原沉积形成空泡。Danon病表现为心肌明显肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎缩和智力发育迟缓三联征，可伴有左室预激的心电图图形。此病多发于男性，青少年发病，病情重，病程短，多数男性患者在30岁以前死亡；少数发生于女性，但发病时间相对较晚，病情相对较轻。

    上海中山医院报告的病例为我们展现了典型Danon病的“脸谱”，值得大家借鉴、分享和讨论。

        作者：复旦大学附属中山医院 吴鸿谊 陈学颖 钱菊英

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