在我国非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）是仅次于抗生素的第二大处方药，广泛应用于退热、消炎、镇痛。心血管病患者或有心血管病高危因素的患者在合并慢性骨关节病、各种疼痛、外伤以及急慢性炎症情况下各科医生经常给予NSAID，由于部分NSAID是非处方药，容易在药房购买，使得不少人错误地认为NSAID是无害的，在没有医生指导的情况下患者也常常自购服用。事实上自1998年开始就发现NSAID可以导致血压升高、浮肿、心力衰竭（心衰）加重、心肌缺血事件增加、脑卒中增加、死亡率增加，近年来NSAID使心血管风险增加的相关证据不断丰富更加详尽，对此我们应当进一步加强认识，在使用此类药物前要充分评估心血管风险，合理选择药物。

一、事件回顾

　　2000年的VIGOR试验比较了风湿性关节炎患者服用新型NSAID环氧化酶2（cyclo-oxygenase，COX-2）抑制剂罗非昔布与传统NSAID萘普生胃肠道的不良反应，结论提示罗非昔布导致胃肠道不良反应少，但患者突发心脏病或卒中成倍增加。从此对NSAID心血管风险争论和担忧的大幕拉开，2004年9月，Merck公司将罗非昔布撤市。2004年12月初美国食品药品管理局（FDA）宣布对伐地昔布的“黑框”警告，在实施冠状动脉旁路移植术（CABG）患者禁用，2周后美国国立卫生研究院（NIH）因塞来昔布增加心血管危险停止了塞来昔布预防结肠腺瘤研究，仅3d后NIH因同样原因提前终止了一项关于萘普生和塞来昔布治疗阿尔茨海默病的研究。基于罗非昔布、塞来昔布和伐地昔布增加血栓事件的报道增加，同月FDA发表了对所有NSAID中昔布类药物的建议，2005年2月FDA召集委员会会议分析已有的证据，将塞来昔布和伐地昔布在使用“黑框”警示心血管病风险的前提下保留在市场，并提示所有的NSAID均有潜在的心血管风险，心脑管疾病患者应尽量避免使用此类药物，要求这些药品生产厂家在其说明书中对此提出警示，但2个月后就建议辉瑞公司将伐地昔布撤市。

　　2007年2月美国心脏协会（AHA）发布声明：尽量避免使用会为患者带来心血管疾病风险的NSAID，在已经有心血管疾病或心血管病风险高危患者避免使用COX-2抑制剂，尽量使用其他类型的止痛药。2008年7月我国食品药品管理局对NSAID处方说明书进行修订，内容包括：禁用于CABG围手术期疼痛的治疗、禁用于重度心衰患者，慎用于有高血压和（或）心衰（如液体潴留和水肿）病史的患者。同时注明：可导致新发高血压或使已有的高血压加重，可能引起致命性的严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险增加，所有的NSAID有相似的风险；有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大，即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。

二、近年来的新证据

　　丹麦学者对1995年到2004年107092例心衰出院患者进行了再住院和死亡分析，因心衰再住院患者中的33.9%曾经服用NSAID，服用时间14～197d（平均60d），包括罗非昔布（5.7%）、塞来昔布（5.4%）、异丁苯丙酸（15.8%）、双氯芬酸（8.8%）、萘普生（2.0%）和其他NSAID（10.7%），在研究期间共有60974例（56.9%）患者死亡，死亡风险增加与使用NSAID相关，因心肌梗死住院患者8970例（8.4%），因心衰再入院39984例（37.5%）。结果发现，大剂量双氯芬酸（＞100mg/d）增加死亡和心肌梗死风险最高，大剂量罗非昔布风险（＞25mg/d）次之；大剂量罗非昔布增加心衰风险最高，大剂量双氯芬酸风险次之，风险均成剂量依赖。低剂量异丁苯丙酸和萘普生并不增加死亡风险，其中萘普生风险最低。

　　Patricia等持续关注此课题，2000他们发表了NSAID使心衰住院增加2倍的研究报告，支持3个关于新型或传统NSAID恶化心衰的研究，在2008年又发表了关于新发与再发心衰与NSAID的关系的新的研究结果，发现有趣的变化，2003年后再发心衰的患者NSAID的使用率为15.4%，新发心衰患者NSAID的使用率为28.4%，再发心衰的患者NSAID的使用率约为新发心衰患者的一半，再发心衰人院与此无关，而是与β受体阻断剂使用率低相关。提示2003年后澳大利亚医生在心衰患者使用NSAID时已经较前明显慎重。他们在2011年发表了新的研究结果，对大量资料进行分析综述，系统分析了30个观察研究，21个队列研究，包括共270万研究对象，其中共发生184946例心血管事件（心肌梗死和心肌梗死相关死亡）。研究涵盖十几种NSAID：萘普生、异丁苯丙酸、塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸、吲哚美辛等。在研究最多的药物中（≥10个研究），具有最高心血管风险的仍然是罗非昔布和双氯芬酸，低剂量的罗非昔布、塞来昔布、双氯芬酸风险即增高，高剂量时更高；风险最低的是异丁苯丙酸和萘普生，异丁苯丙酸在高剂量时也显示风险升高，萘普生在所有剂量时风险均是中性结果。在研究较少的药物中艾托考昔、依托度酸，吲哚美辛风险最高：在单药间的对比研究中，艾托考昔比异丁苯丙酸、萘普生风险高：依托度酸与萘普生和异丁苯丙酸比较风险无差异，萘普生与异丁苯丙酸比较风险显著降低，风险产生的时间为服用罗非昔布后7～14d、塞来昔布14-30d、异丁苯丙酸7d，双氯芬酸使用后风险立即出现，风险最高。结论是，在广泛使用的DISAID物中萘普生和低剂量异丁苯丙酸，增加心血管风险的可能性最低。

　　2011年发表的一项来自瑞士的骨关节炎病患者的网络荟萃分析研究，资料为截止到2009年7月的文献数据库、会议资料、FDA网站资料、药物注册系统、SCI检索到有关文章的参考目录和报道等，主要观察心肌梗死，次要观察卒中、因心血管病所致的死亡及任何原因所致死亡。2位研究人员独立采集资料。资料分析共31个试验的116429例患者（随访115000患者年）。结论是，服用7种NSAID均显著增加心肌梗死、卒中或心血管疾病死亡风险。7种常见镇痛药包括萘普生、异丁苯丙酸、双氯芬酸、塞来昔布、依托昔布、罗非昔布和罗美昔布。接受调查的大部分病患者是老年人，本身面临多种心脑血管疾病风险。与安慰剂相比，心肌梗死发生风险最高的为罗非昔布，其次是鲁米考昔；卒中发生风险最高的为异丁苯丙酸，其次是双氯芬酸；心血管死亡风险最高的为依托考昔，其次是双氯芬酸，萘普生的心血管事件最少。流行病研究专家指出网络荟萃分析可以对所有随机研究进行提供统一、连贯分析，并可以进行NSAID单药间或与安慰剂的对比分析，为之前的较小规模研究引发的争论提供更加有说服力的研究结果。

　　台湾学者2012年发表的通过对台湾健康保险数据库的病例交叉研究分析结果，该研究分析了近期使用口服或静脉NSAID导致新发心肌梗死风险，对照共纳入1370万例NSAID使用者，其中8354新发心肌梗死符合入选标准，住院前1～30d和91-120d使用14种口服NSAID和3种静脉NSAID（酮洛酸、酮洛芬、双氯芬酸），研究提示与塞来昔布一样，非选择性的NSAID和静脉使用导致心肌梗死风险均升高，静脉使用较口服使用风险更高（P＜0.01）。

　　长期大量使用NSAID使心血管病风险增加，而短期使用的情况也不容乐观。SchjemingOlSen等研究提示有心肌梗死病史的患者即便短期使用NSAID风险也增加，研究共纳入83675例首次发生心肌梗死的患者，平均年龄68岁，其中42%的患者接受NSAID治疗。合并NSAID治疗第1周内死亡和（或）心肌梗死复发风险增加45%。双氯芬酸风险最高，异丁苯丙酸、罗非考昔和塞来昔布分别与治疗第1周内、治疗1周后和治疗14-30d后死亡和（或）心肌梗死复发风险显著增加有关。

　　研究发现使用传统NSAID增加阵发或持续性心房颤动风险，使用大于30d风险开始增加，使用1年以上的患者风险更高。另有研究报道传统或新型NSAID均增加心房颤动的风险，研究对象为1999-2008年期间32602例住院或门诊的心房颤动患者与325918例对照，发现NSAID明显增加心房颤动和心房扑动的发生，与对照组比较相对风险增加了40%-70%（非选择性的NSAID为40%，COX-2抑制剂为70%）。

三、增加心血管病风险的机制

　　目前认为NSAID导致心血管病风险的机制足多方面的，首先是抑制前列环素2（PGI2）的产生。PGI2是一种心脏保护物质，具有抗动脉硬化、抗血栓、对抗血管紧张素Ⅱ、扩张血管降低血压作用，并能抑制氧自由基，抑制血小板活化，增加肾血流，对维持肾脏功能有重要意义。当PCI2降低时，肾髓质血流减少，尿钠排泄减少，水钠潴留增加，充血性心衰及高血压加重，血栓形成增多，患者易出现心脑血管不良反应，甚至导致脑卒中、心肌梗死和心衰加重；其他机制包括内皮功能受损、一氧化氮减少．血栓素相对失衡等等；另外一个方面是脂氧酶途径产生白三烯途径增强，炎症反应增强。

　　NSAID通过抑制环氧化酶（cyclo-oxygenase，COX）丽抑制前列环素的合成发挥作用，其中COX主要有COX-1，COX-2两种亚型。COX-1又称结构型，生成PGI2存在于正常组织中起到稳定细胞、保护细胞作用，抑制时产生不良反应如胃肠道症状；COX-2又称诱导型，存在于受损伤的组织中，有强的致炎、致痛作用，受到抑制时产生止痛消炎的治疗作用。药物对COX-1与COX-2选择性的不同产生不同的不良反应，其中抑制COX-1为主产生胃肠道不良反应。为减少胃肠道不良反应，研究出主要抑制COX-2的环氧化酶抑制剂，但是随着胃肠道不良反应的减少心血管不良反应增加。

　　依照抑制cOx亚型的种类不同，NSAID可以分为以下4类：（1）COX-1特异性：只抑制COX-1，对COX-2无明显影响。目前只有小剂量阿司匹林（＜0.3g/d）被列入此类。（2）COX非特异性：即同时抑制COX-1和COX-2如异丁苯丙酸、萘普生、双氯芬酸钠、高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等。（3）COX-2选择性：即在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1（两者比例为20/1），但在较大剂量时也抑制COX-1。如美洛昔康、氯诺昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。（4）COX-2特异性（两者比例为100/1）：即几乎只抑制COX-2，对COX-1没有活性。如罗非昔布、塞来昔布。

　　目前认为NSAID心血管不良反应的大小排序为：特异性COX02抑制药＞选择性COX-2抑制药＞非选择性COX抑制药。选择性COX-1抑制药（如低剂量阿司匹林）具有心血管保护作用，因此服用小剂量阿司匹林没有心血管风险反而有益，因为小剂量阿司匹林是惟一的选择性COX-1抑制药，对COX-1的选择性是COX-2的166倍，对血小板COX-1产生不可逆的抑制作用，小剂量应用可较好的抑制TXA2合成具有抑制TXA依赖性血小板聚集的作用，而不影响前列环索（PGI2）合成。

四、临床工作中如何选用止痛消炎药物

　　一个来自欧洲10个国家19人的专家组，包括风湿免疫科、心内科和消化内科专家，于2010年9月在线发表了题为风湿病患者如何合理使用NSAID的指导性文章，该报告于2011年5月发表在《风湿病年鉴》上。在对144例慢性风湿性疾病患者单用或与质子泵抑制剂（PPI）合用5种NSAID：异丁苯丙酸、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布、依托考昔的收益/风险进行评估后指出，综合针对患者以下情况进行评估：年龄≥65岁、上消化道疾病、抗凝剂使用如华法林或其他抗血小板药物如氯吡格雷使用情况、全身皮质类固醇药物使用、间断重复或持续治疗模式、10年心血管风险≥10%，以及小剂量阿司匹林使用（具有心血管风险患者）。

　　专家组认为，对于胃肠道和心血管疾病风险最低的患者，使用非选择性NSAID（异丁苯丙酸、双氯芬酸或萘普生）是合理的；对于胃肠道风险增加的患者，单用COX-2抑制剂塞来昔布和依托考昔或使用非选择性NSAID加PPI是合理的；如果患者胃肠道风险较高但心血管风险一般，异丁苯丙酸、双氯芬酸加PPI或COX-2抑制剂加PPI是最佳选择；如果患者胃肠道和心血管风险均较高，建议避免使用所有NSAID，或尽量短期、低剂量使用双氯芬酸、萘普生、塞来昔布或依托考昔加PPI。另外一个较好的办法是首先试用对乙酰氨基酚或者阿司匹林，不奏效，再用萘普生。但应注意对乙酰氨基酚虽然对血小板及凝血没有影响但镇痛作用弱，另外要注意其肝脏毒性。

　　对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的疼痛（痛经除外）则建议使用中枢神经系统镇痛药物。对急性疼痛，建议联合使用对乙酰氨基酚与阿片类药物，因为二者有协同作用，合用可以减少阿片类药物的用量。阿片类药物可以安全用于心衰的患者。美国老年学会公布的指南指出，对于持续疼痛患者来说，小剂量阿片类药物要比长期使用NSAID对生命的危险性更低。

　　一直以来秋水仙碱用于治疗急性痛风造成的疼痛，但是2010年9月3日FDA宣布，在美国境内停止秋水仙碱药品的营销。FDA称该药未通过FDA的审核验证。严重的痛风疼痛可使用阿片类药物或是阿片类药物与乙酰氨基酚联合来控制。针对神经性疼痛建议可以首先进行精神神经状况评估，依照诊断酌情应用抗抑郁、抗焦虑药物或抗癫痫药。还可辅以非药物治疗措施，如患者教育、锻炼、放松、冥想、理疗、认知一行为疗法等。在不可避免的要使用NSAID时加强监测，告知所有患者使用NSAID药物的风险。

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