[接《低龄≠血脂低1》]

　　诊治心得

　　家族性高胆固醇血症（FH）是最常见且最为严重的常染色体单基因显性遗传性疾病之一，也是最早被明确其临床和基因特征的脂代谢紊乱性疾病。 FH 主要因低密度脂蛋白受体（LDL－R）基因突变致细胞膜表面该受体缺如或结构功能异常（图5），导致肝脏对血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 清除障碍而在组织内过度淤积。正常情况下，LDL-C 与细胞膜表面LDL－R 结合（图4）后，被摄入细胞内由溶酶体降解，随同进入细胞内的胆固醇则抑制微粒体3－羟基－3－甲基－戊二酰辅酶A（HMG-CoA） 还原酶，此酶与胆固醇合成有关，LDL－R 缺陷则上述生理过程异常而发生本病。

　　文献报告纯合子FH往往在20岁以前就出现高胆固醇血症合并的靶器官损害，而该患者13岁时即出现胸闷症状，本次入院后冠状动脉（冠脉）、腹主动脉及全脑动脉造影示靶器官损害严重。

　　此类病例是否介入治疗冠脉病变的意见不一，须采用个体化治疗措施。该病例冠脉病变严重，随时可能猝死，因此专家组考虑给予血运重建治疗，术后患者活动后缺血症状改善。

　　对于FH合并冠心病的患者，根据2011年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常治疗指南，危险分层为极高危，在耐受范围内，推荐患者LDL-C目标值＜1.8 mmol/L，不能达标时要求LDL-C降幅≥50%。尽管目前已给予上述的强化降脂治疗，仍无法达标，原因在于其胆固醇代谢的基因缺陷所致。 

　　诊治心得

　　家族性高胆固醇血症（FH）是最常见且最为严重的常染色体单基因显性遗传性疾病之一，也是最早被明确其临床和基因特征的脂代谢紊乱性疾病。 FH 主要因低密度脂蛋白受体（LDL－R）基因突变致细胞膜表面该受体缺如或结构功能异常（图5），导致肝脏对血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 清除障碍而在组织内过度淤积。正常情况下，LDL-C 与细胞膜表面LDL－R 结合（图4）后，被摄入细胞内由溶酶体降解，随同进入细胞内的胆固醇则抑制微粒体3－羟基－3－甲基－戊二酰辅酶A（HMG-CoA） 还原酶，此酶与胆固醇合成有关，LDL－R 缺陷则上述生理过程异常而发生本病。

　　文献报告纯合子FH往往在20岁以前就出现高胆固醇血症合并的靶器官损害，而该患者13岁时即出现胸闷症状，本次入院后冠状动脉（冠脉）、腹主动脉及全脑动脉造影示靶器官损害严重。

　　此类病例是否介入治疗冠脉病变的意见不一，须采用个体化治疗措施。该病例冠脉病变严重，随时可能猝死，因此专家组考虑给予血运重建治疗，术后患者活动后缺血症状改善。

　　对于FH合并冠心病的患者，根据2011年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常治疗指南，危险分层为极高危，在耐受范围内，推荐患者LDL-C目标值＜1.8 mmol/L，不能达标时要求LDL-C降幅≥50%。尽管目前已给予上述的强化降脂治疗，仍无法达标，原因在于其胆固醇代谢的基因缺陷所致。

专家意见

　　来源： 中国医学论坛报 2012-08-02 C11循环

　　诊断

　　FH诊断成立

　　中南大学湘雅二医院心内科赵水平教授 该患者符合典型的FH诊断：① 特征性黄色瘤(主要位于肌腱处)，② 血清总胆固醇（TC）和LDL-C严重升高，③ 早发冠心病。

　　解放军总医院老年心血管科叶平教授该患者为早发高胆固醇血症（TC 18.35 mmol/L，LDL-C 14.64 mmol/L），并有多处黄色瘤和严重的全身动脉粥样硬化，动脉造影确诊了冠脉、颈动脉和腹主动脉粥样硬化。虽然缺乏对LDL-R和载脂蛋白B（apoB）的临床基因分析，但根据临床表现可以诊断为纯合子FH。

　　此病例为罕见纯合子型FH，由于遗传性胆固醇水平显著升高，此类患者通常在青少年时期出现早发冠心病和全身严重动脉粥样硬化。

　　黄色瘤莫误诊为肿瘤

　　叶平教授 此病例病史中曾有腱黄色瘤切除史，但切除后再发瘤样结节，临床上曾有将腱黄色瘤作为肿瘤切除的报告，值得临床医师注意并进行鉴别诊断，特别是出现于肢体关节部位（肘、膝、指趾等关节）的肿物，合并有严重高胆固醇血症时，应警惕FH的可能性。

　　主动脉瓣狭窄是FH临床表现之一

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科陆国平教授 依据该患者听诊主动脉瓣区吹风样杂音显著（4/6级）以及超声心动图检查结果，确诊主动脉瓣中度狭窄并关闭不全。

　　据文献报告，约44%的纯合子FH患者会出现主动脉瓣狭窄。因此，FH不仅对大血管造成严重损害（冠脉、颈动脉、腹主动脉严重粥样硬化斑块），也可能是主动脉瓣狭窄的病因。对于此类患者的诊断，应用一元论解释，大血管严重损害（冠脉、颈动脉、腹主动脉严重粥样硬化斑块）和主动脉瓣狭窄均为FH所致。

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　　治疗

　　死亡风险高，加强筛查早治疗

　　解放军总医院心内科陈韵岱教授 该病例为罕见纯合子FH患者，其在人群中的发生率为万分之一，多于青年期发病，死亡率较高。

　　这类患者合并冠心病时采用强化降脂治疗，无论是哪种他汀治疗都很难达标，原因在于该病是其胆固醇代谢的基因缺陷所致，基因治疗是比较有效的方法，但目前在临床开展尚不具备条件；临床上可采用定期血液滤过降低其LDL-C水平，但费用较贵，患者依从性差。因此，很多患者年轻时就死于高胆固醇血症带来的合并症。

　　尽管此病较为罕见、临床对该病的系统性研究关注度低，但其发病年龄早、死亡率高，故应该受到临床医师的足够重视，加强对此类疾病的家族筛查，降低死亡率，同时获得临床资料，为提高该病的预后打下基础。

　　赵水平教授 这类患者的主要危险是早发动脉粥样硬化相关性疾病，如冠心病等，可在年轻时就死于急性心肌梗死或心脏性猝死。今年5月《柳叶刀》（Lancet）杂志报告，一例5岁FH男孩死于第二次急性心肌梗死。

　　该病治疗主要是降低胆固醇，应强调早发现、早诊治。该患者10岁左右开始出现臀部、双侧肘、膝关节、 指趾间、双侧跟腱多处瘤样结节，不知是否同时检测了血脂，若当时就发现血胆固醇显著升高，则可明确诊断本病，然而，该患者延误了早期诊治的好时机。

　　笔者目前正在观察来自全国各地的FH患儿，均在接受积极降脂治疗，大部分获得良好效果。

　　他汀不能阻止/逆转主动脉瓣狭窄

　　陆国平教授 国际上已开展多项针对主动脉瓣狭窄的他汀强化降胆固醇研究（随机、双盲、安慰剂对照试验），如SALTIRE研究、SEAS研究，结果均显示他汀显著降低血LDL-C水平，但并不能阻止/逆转主动脉瓣狭窄进程。这提示造成主动脉瓣狭窄的血脂异常和炎症假设似乎不能成立，但笔者认为，钙化和瓣膜增厚所致中度主动脉瓣狭窄，尽管成因上可能与极度升高的血胆固醇有关，但他汀已无能为力。

　　若在主动脉瓣狭窄形成阶段进行早期干预，有可能阻止，至少可延迟主动脉瓣狭窄进展。

　　联合降脂是关键

　　赵水平教授 若无禁忌证，他汀被推荐为治疗FH首选降脂药。然而，由于FH遗传性LDL-R缺失，他汀对此类患者降脂疗效常常不好，故需要联合应用降脂药物。

　　该患者已接受了三联降脂药物治疗，瑞舒伐他汀20 mg 1次/晚+依折麦布 10 mg 1次/日，为处方允许最大剂量，而普罗布考用量不详，建议普罗布考用量0.5 g 2次/日。

　　叶平教授 此病例虽然年轻（仅21岁），但冠脉病变复杂，左前降支（LAD）和右冠脉（RCA）均存在严重狭窄，且有劳累后胸部不适、乏力，有冠脉血运重建必要，临床也证实经皮冠脉介入（PCI）治疗后症状缓解。

　　年轻人如冠脉病变严重同样也可进行PCI治疗缓解症状。对此病例，PCI术后作为二级预防的降脂治疗有着生命攸关的意义。本例联合瑞舒伐他汀和依折麦布，并在此基础上加用强抗氧化剂普罗布考，显著降低了TC和LDL-C，长期坚持有利于减轻动脉粥样硬化性病变发展，也可减轻黄色瘤，

　　此病例临床思路明确，治疗措施得当并取得一定疗效，再次说明高胆固醇血症是动脉粥样硬化的致病因素。

　　治疗展望

　　陆国平教授 强效他汀、依折麦布及普罗布考联合治疗是降低此患者血脂的最佳方案，总体上血胆固醇可下降1/3，但不能降至正常。目前国外开发了一种新的降血胆固醇药物——PCSK9的一种单克隆抗体，可降低血胆固醇浓度达70%。不远的将来有望在中国用于此类患者，促使其血胆固醇达标［注：蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）(丝氨酸蛋白酶之一)可与LDL-R结合,导致后者加速降解和升高LDL-C水平］。

　　首都医科大学附属北京安贞医院心内科周玉杰教授 纯合子FH患者合并冠心病多在20岁以前发病，杂合子发病年龄多在30岁以后，临床治疗很棘手，还缺乏有效治疗方法，死亡率高。

　　目前基因治疗尚不成熟，临床可收集此类病例的资料，建立基因库，为开展基因治疗提供资料，促进该疾病治疗的发展做出贡献。