高血压肾病是长期慢性高血压导致的肾脏损害，也称为高血压肾脏损害，其临床特征包括长期高血压史、高血压视网膜病变、左室肥厚和慢性肾功能不全。诊断高血压肾病需排除高血压以外的肾损害疾病。与高血压心脑血管并发症比较高血压肾病患病率相对较低，但随着高血压患病率的直线上升，高血压肾病已成为 外造成终末期肾病(ESRD)的第二大原因1。近年资料表明我国因高血压肾脏损害而发生慢性肾功能不全的患者呈逐年增多的趋势。高血压肾病可长时间没有任何症状，而一旦出现肌酐水平增高、微量白蛋白尿等肾损害临床特征时，发生心血管事件、ESRD和猝死的危险明显增高2。早期发现高血压肾病，严格控制血压、降低微量蛋白尿的药物治疗可延缓肾病进展。因此研究高血压肾病对减少心血管事件和ESRD有重要意义。

　　1 高血压肾病的严重性

　　随着老年高血压、 患者的日益增多，美国流行病学资料统计自1998年至2005年因高血压肾病发生ESRD的患者人数剧增140％3，仅次于 肾病，约占ESRD的24％，估计到2030年将有200多万ESRD患者需要透析治疗，其中高血压诱发的ESRD占1/3，不仅治疗费用巨大，且5年生存率只有32％。已有肾脏损害的慢性肾病（CKD）患者心血管事件发生率显著升高，发生心血管死亡的危险与无肾脏损害的患者比较增加了5－10倍，发生猝死的危险增加了3倍4。慢性肾病患者在2年期间心血管事件发生率为80％，且心衰患病率增加了4倍，而无肾脏损害的患者心血管事件发生率只有45％5。

　　2 高血压肾病的类型

　　高血压肾病的病理特征为肾硬化(nephrosclerosis)，传统分为两种类型：小动脉“良性”肾硬化和“恶性”肾硬化。近年发现慢性肾病患者高血压肾损害类型不同于良性和恶性肾硬化类型。绝大多数临床所见的高血压肾病是以小动脉良性肾硬化为主6。肾损害程度与血压水平（不论收缩压还是舒张压）表现为连续的正相关关系，血压水平越高，肾损害越严重。

　　小动脉良性肾硬化发生在原发性高血压10～15年后。其特征性病理改变是肌内膜肥厚和玻璃样变。入球小动脉玻璃样变是最早表现，当管腔狭窄发展到一定的严重程度，可导致肾小球和肾小管缺血性病变，局灶性肾小球硬化，同时伴有肾小管萎缩，基底膜增厚和间质纤维化等。但良性肾硬化病理改变非高血压特异性改变，60岁以上的人群中及 患者中多数可见某种程度的良性肾硬化。良性肾硬化进展缓慢，血压水平与肾损害之间呈较平缓的线性关系6（见图1），可长时间没有蛋白尿和肾功能的严重损伤。随着血压长期逐渐升高，肾血管自身调节功能下降，小动脉病变加重，出现肾功能下降和蛋白尿。超过50％的良性肾硬化高血压患者可在肌酐水平开始升高或出现蛋白尿后的10年内发生ESRD7。

　　恶性肾硬化相对少见，仅见于1-5％ 的高血压患者。随着有效抗高血压药物的广泛应用，恶性高血压急性肾损害的临床表型更为少见。恶性肾硬化病理改变为两种特征性改变：1)小动脉血管内皮细胞变性、脱落及内膜水肿，严重者可见内膜及管壁纤维素坏死，血栓形成；2)弓状动脉至小叶间动脉肌内膜高度增厚，细胞外基质明显增加呈洋葱皮样改变，导致管腔狭窄及闭塞8。恶性肾硬化进展迅速，血压与肾损害之间呈非常陡峭的线性关系（见图1）。肾功能多数在血压升高的同时恶化，部分患者起病初期肾功能正常，随病变发展肾功能进行性恶化，数周或数月内进入终末期肾衰竭。

　　近年研究发现，对于 或非 慢性肾病患者，其血压水平与肾损害程度的关系不同于传统的良性或恶性肾血管硬化，轻－中度的血压增高即可明显加重或加速肾脏损害，提示慢性肾病患者导致肾损害的血压阈值降低6，血压水平与肾脏损害之间呈较为陡峭的线性关系（见图1）。慢性肾病高血压肾脏损害无特异性的组织学改变，原发肾病病理改变和局灶性或整个肾小球硬化较为突出。

　　图1 血压水平与肾脏损害的关系

　　3 高血压肾病的病理生理机制

　　目前尚未完全阐明。可能从下面几个方面导致肾脏损害：1）高血压促动脉粥样硬化病变，2）肾血流自身调节功能丧失，3）非血压依赖的肾脏损害。血压显著升高导致肾小球血流动力学异常是造成高血压肾脏损害的主要机制。如果轻中度高血压就造成了肾功能损伤，提示存在其它肾损伤的易患危险因素。

　　3.1 高血压促动脉粥样硬化病变

　　肾动脉粥样硬化现已成为ESRD的主要病因之一。高血压和老龄化可促进肾动脉壁增厚、入球小动脉僵硬、收缩等改变，随后入球小动脉发生玻璃样变，局灶性节段性肾小球硬化1。长期高血压导致肾动脉粥样硬化性血管狭窄，也可导致肾组织缺血性病变，使肾功能进行性减退。肾间质慢性缺血性损伤导致的肾间质低氧损害是肾脏损害的最后共同通路，肾小管管周毛细血管网减少，诱发肾小管内皮损伤，肾小管萎陷和肾间质纤维化，及蛋白尿。

　　3.2 肾血流自身调节功能丧失

　　正常情况下肾血管的自身调节作用可避免系统高压传递入肾脏微血管床，保持肾小球毛细血管内压及肾血流量在相对恒定的水平。在一定阈值范围内（SBP<160mmHg），长期轻中度高血压只能造成小动脉良性肾硬化9。超过这个阈值时高血压引起肾小球前血管结构和功能异常，肾血流自身调节功能丧失，表现为入球动脉扩张，升高的血压可直接传递入肾脏血管，造成部分肾小球内高压力、高灌流，部分肾小球则由于血管收缩变性造成的肾缺血而低灌注9。肾小球内高压和肾缺血可刺激球旁细胞肾素释放增加，激活RAS，增加出球小动脉阻力，间接造成肾小球内滤过压的升高，发生恶性肾硬化。肾组织缺血性病变造成的肾小管损伤多早于肾小球损伤。研究显示随血压升高肾血流量(RPF)明显下降，从正常血压的616－660 ml/分钟到临界高血压的532 ml/分，再到高血压的475－505 ml/分和恶性高血压的317 ml/分，GFR也相应下降,但只有当RPF低于450－475ml/分时才出现可检测到的GFR下降10。许多临床试验提示当 或非 患者的血压>127/83mmHg时，心血管事件和慢性肾病的危险就开始增加11,12。在良性高血压时血压缓慢升高，影响肾脏自身调节的血压阈值可以改变，使肾脏不至于遭受较大的损害。在恶性高血压时由于肾脏的自身调节机制还没有来得及适应，即使是同等程度的血压升高，恶性高血压造成的损害明显重于良性高血压。

　　肾血流自身调节功能是高血压肾脏损伤的主要影响因素。任何原因造成自身调节功能下降时，如单侧肾脏切除或早期1型 患者，即使系统血压没有明显升高，但传递入肾脏微血管床的压力负荷增加，也可导致肾脏损害。对于已合并有肾脏损害如 或非 肾病的患者，肾脏自身调节功能明显受损，高血压肾脏损害的压力阈值则显著降低，传递入肾微血管床的压力显著升高，此时轻－中度血压升高就可加速肾血管硬化。

　　3.3 非血压依赖的肾脏损害

　　① 肾脏局部RAS激活：局部RAS激活AngII生成增加，导致出球小动脉收缩，肾小球内压升高，损伤血管内皮，激活氧化应激反应、血小板、转化生长因子和纤维化介质如TGF-β、PAI-1等，加剧血压升高和肾脏缺血。以往过于强调RAS对下游细胞因子的非压力依赖的肾脏损害作用。但通过生物遥测学技术对血压进行不间断的连续监测发现，高血压本身就可激活多个下游分子机制通路，而AngII和醛固酮受体拮抗剂的肾脏保护作用主要依赖于对血压的降低程度，非血压依赖的保护作用证据并不充足6。

　　② 氧化应激与高尿酸血症和盐敏感：尽管血尿酸本身是抗氧化剂，但尿酸的生成伴有大量超氧阴离子的生成，增强氧化应激。实验室研究表明高尿酸血症可通过增强氧化应激损伤内皮功能、诱发血管收缩、激活局部RAS，从而诱发高血压和肾脏损害13。流行病学资料也证实血尿酸是肾病的独立危险因素。高盐摄入可导致血压升高，肾脏GFR和肾血流下降，促使体内消化系统和肾脏组织超氧阴离子等活性氧水平升高，氧化应激反应增强，伴随肾脏超氧化物歧化酶（SOD）下降－抗氧化能力降低。而应用抗氧化剂后肾脏活性氧水平下降，肾脏病理明显改善，蛋白尿减轻，肾脏GFR和肾血流下降恢复正常14。

　　③ 凝血、免疫及炎症机制：血管内皮损伤可激活凝血系统，管壁发生血小板凝聚和纤维蛋白沉积，导致微血管内凝血，促进血小板性微血栓形成。血小板活化释放的血管活性物质可刺激肾小球系膜收缩并产生大量的氧自由基，加剧肾小球损害。高血压肾的肾小管间质区存在淋巴细胞和巨噬细胞浸润，可能介导肾损害的免疫机制。动物实验显示第五补体成分缺乏鼠在肾小球基膜上不能集聚补体攻击免疫复合物，膜攻击复合物(MAC)可在无炎症细胞的情况下导致肾小球损害产生蛋白尿。内皮损伤还可表达多种黏附分子如P-选择素， I型细胞间黏附分子(ICAM-1)，I型血管内皮细胞黏附分子(VCAM-1)，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和骨桥蛋白（osteopontin）等，促进炎症细胞与内皮细胞的黏附，加重内皮细胞损伤。TGF-β可激活Smad2、Smad3和Smad4，形成多聚体进入胞核内，诱导和刺激胚胎基因表达，激活MAPK途径，进而诱发肾小球硬化、肾小管内皮细胞死亡和肾间质纤维化15。

　　④ 遗传因素（遗传易感性）：在相似血压水平黑人高血压肾病发生率显著高于白人，在黑人中高血压导致的ESRD有家族聚集性，这些均提示高血压肾病的遗传易感性。黑人中肾上腺素能β1受体基因（ADRB1）的Ser49Gly多态可预测高血压ESRD危险16，高血压肾血管硬化可能与出生时肾单位数目减少有关。在表面正常的人群中肾小球数量和体积有很大的变异性。肾单位数量减少可导致单个肾单位高灌注高滤过，容易发生肾小球硬化和肾单位萎缩，进而升高血压，高血压则又加重肾小球硬化形成恶性循环15。肾小球肥大时血管壁张力增高，抵御高血压的能力下降。而影响肾血管自身调节的遗传缺陷小鼠出现早发肾小球高压，加速肾脏损害。有报道HLAB15、DR3、BW35、CW4和恶性高血压的发病明显相关17。

　　4 高血压病肾病的危险因素

　　弗明汉研究表明在普通人群中增加新发慢性肾病危险的因素除了高血压外，还有 、肥胖、吸烟和低HDL18。高血压患者往往合并 、肥胖、血脂紊乱等。高血压合并 是肾脏损害的高危人群，与无 的高血压患者比较，发生ESRD的危险增加了5－6倍4。另外肾病家族史、自身免疫性疾病、血糖升高、高凝状态、氧化应激、高同型半胱氨酸水平、女性绝经、感染或炎症、以及抑郁也增加肾病发展的危险5。种族、高尿酸血症、肥胖和代谢综合征、衰老、慢性低浓度铅中毒以及利尿剂的应用都是增加高血压肾损害的危险因素13。因此应早期识别高血压肾损害的高危人群，对高危人群应进行适当的监测如血压、血肌酐水平、尿白蛋白/尿肌酐、尿常规、电解质等，并进行早期干预治疗措施。

　　黑人高血压肾病较其他种族发生率高、进展迅速，程度严重。黑人出生时低体重，平均血尿酸水平较高（493.7μmol/L）；血浆TGF-β水平较高，低钾高钠饮食，多表现为盐敏感型高血压且合并有微量白蛋白尿。慢性低浓度铅中毒也与高血压肾脏损害有关。慢性低浓度铅中毒可表现为高血压、慢性进展肾功能不全，高尿酸血症或/和痛风，肾脏病变与高血压慢性肾脏病变相似。

　　代谢综合征是高血压肾病的重要危险因素之一，肥胖和胰岛素抵抗在慢性肾病和ESRD发病机制中起着重要的作用13。有研究发现微量白蛋白尿和慢性肾病的危险随代谢综合征组分的增加而显著增加。肥胖与代谢综合征可激活交感神经和RAS，脂质在肾脏沉积，可导致组织间隙压力增加。代谢综合征多合并高尿酸血症，多为盐敏感性高血压，易发生肾脏损害。高脂血症时低密度脂蛋白浓度增加，损害肾系膜细胞，引起肾小球硬化，应用他汀类降脂药物可减慢肾病进展19。

　　尽管利尿剂治疗高血压可减少心功能不全和脑中风的危险，但利尿剂与高血压患者肾功能恶化有关。临床和人群研究都发现利尿剂与其它药物治疗比较，与肾功能下降明显相关，提示应用利尿剂不是延缓而是加速了高血压肾病进展[10]。分析原因可能与利尿剂升高血尿酸水平，激活RAS，丢失钾镁，加速肾小动脉病发展，促使肾功能不全有关。

　　衰老是肾损伤的危险因素。年龄超过50岁后，GFR开始以每年1ml/分的速度下降，如果合并高血压，GFR可每年下降4－8ml/分。衰老与高发肾小球前动脉损伤（包括玻璃样变和动脉壁增厚）、肾功能不全、盐敏感高血压有关,肾前动脉损伤可降低肾自身调节功能。 衰老加速肾功能损伤的机制仍在研究。

　　由此可见，普通高血压人群发生高血压肾病的危险较小，而对于恶性高血压以及合并 等多个高血压肾病危险因素的高危人群，应尽早检测肾功能，及时控制血压和多种危险因素，延缓高血压肾病的进展，有助于减少高血压人群心血管事件和ESRD的发生。

　　参考文献

　　1. Hill GS. Hypertensive nephrosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:266-70.

　　2. Rosario RF, Wesson DE. Primary hypertension and nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15:130-4.

　　3. Collins AJ, Kasiske B, Herzog C, Chavers B, Foley R, Gilbertson D, Grimm R, Liu J, Louis T, Manning W, Matas A, McBean M, Murray A, St Peter W, Xue J, Fan Q, Guo H, Li S, Roberts T, Snyder J, Solid C, Wang C, Weinhandl E, Arko C, Chen SC, Dalleska F, Daniels F, Dunning S, Ebben J, Frazier E, Johnson R, Sheets D, Forrest B, Berrini D, Constantini E, Everson S, Frederick P, Eggers P, Agodoa L. Excerpts from the United States Renal Data System 2004 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis 2005;45:A5-7, S1-280.

　　4. Weir MR. The role of combination antihypertensive therapy in the prevention and treatment of chronic kidney disease. Am J Hypertens 2005;18:100S-105S.

　　5. Bakris GL. Protecting renal function in the hypertensive patient: clinical guidelines. Am J Hypertens 2005;18:112S-119S.

　　6. Bidani AK, Griffin KA. Pathophysiology of hypertensive renal damage: implications for therapy. Hypertension 2004;44:595-601.

　　7. Dasgupta I, Porter C, Innes A, Burden R. "Benign" hypertensive nephrosclerosis. QJM 2007;100:113-9.

　　8. Beutler JJ, Koomans HA. Malignant hypertension: still a challenge. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2019-23.

　　9. Bidani AK, Griffin KA. Long-term renal consequences of hypertension for normal and diseased kidneys. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:73-80.

　　10. Reubi FC, Weidmann P, Hodler J, Cottier PT. Changes in renal function in essential hypertension. Am J Med 1978;64:556-63.

　　11. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000;36:646-61.

　　12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.

　　13. Johnson RJ, Segal MS, Srinivas T, Ejaz A, Mu W, Roncal C, Sanchez-Lozada LG, Gersch M, Rodriguez-Iturbe B, Kang DH, Acosta JH. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric acid: a pathogenetic link? J Am Soc Nephrol 2005;16:1909-19.

　　14. Tian N, Thrasher KD, Gundy PD, Hughson MD, Manning RD, Jr. Antioxidant treatment prevents renal damage and dysfunction and reduces arterial pressure in salt-sensitive hypertension. Hypertension 2005;45:934-9.

　　15. Luft FC. Hypertensive nephrosclerosis: update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:147-54.

　　16. Fung MM, Chen Y, Lipkowitz MS, Salem RM, Bhatnagar V, Mahata M, Nievergelt CM, Rao F, Mahata SK, Schork NJ, Brophy VH, O＇Connor DT. Adrenergic beta-1 receptor genetic variation predicts longitudinal rate of GFR decline in hypertensive nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3677-86.

　　17. Gerbase-DeLima M, Paiva RL, Bortolotto LA, Bernardes-Silva H, De Lima JJ. Human leukocyte antigens and malignant essential hypertension. Am J Hypertens 1998;11:729-31.

　　18. Fox CS, Larson MG, Leip EP, Culleton B, Wilson PW, Levy D. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA 2004;291:844-50.

　　19. Fioretto P, Solini A. Antihypertensive treatment and multifactorial approach for renal protection in diabetes. J Am Soc Nephrol 2005;16 Suppl 1:S18-21.