国人首例基因筛查Timothy综合征
Timothy综合征（TS）是一种罕见的QT综合征（LQTS），目前全世界只有32例报道，多由编码Cav1.2通道的基因CACNA1C上的突变G406R引起。临床表现有QT间期延长、致命性心律失常、自闭症、并指（趾）和面部异常等。其中心律失常是TS患者死亡的主要原因。但用于治疗LQTS的常用药物β受体阻滞剂与钙通道拮抗剂被证明疗效欠佳，本研究在基因筛査的基础上观察了美心律对TS患者的治疗效果。
目的
Timothy综合征（TS）是一种罕见的QT综合征（LQTS），目前全世界只有32例报道，多由编码Cav1.2通道的基因CACNA1C上的突变G406R引起。临床表现有QT间期延长、致命性心律失常、自闭症、并指（趾）和面部异常等。其中心律失常是TS患者死亡的主要原因。但用于治疗LQTS的常用药物β受体阻滞剂与钙通道拮抗剂被证明疗效欠佳，本研究在基因筛査的基础上观察了美心律对TS患者的治疗效果。
方法
在参与中国离子通道病全国注册的患者中选出一个2.5岁带有典型TS症状的女孩。取先证者及其亲属的血液标本用于DNA提取，并询问病史，记录心电图。男性阶QTc＞450ms或女性QTc＞470ms啦被认为QT间期延长。通过PCR扩增以CACA1C基因的所有外显子及外显子-内含子交界区序列并直接测序。记录ECG和Holter来评估美西律和普萘洛尔的治疗效果。测序结果的比对以及命名以NCBI库中NM_000719.6为参照。
结果
结果心电图显示先证者QTc显著延长达580 ms伴间歇性2:1房室传导阻滞（AVB）和T波电交替（TWA）。Holter示患者在2:1AVB导致的心动过缓时有“R-on-T”的期外收缩发生。先证者双手2-5指完全性并指、左脚2〜3指皮肤并指，有语言发育障碍及卵圆孔未闭。对先证者血液DNA标本进行CACA1C筛査发现了典型的TS突变，即位于外显子从的以8AG406R对其父母进行基因筛查发现，其父在同样位点存在小A杂峰，提示可能存在嵌合体现象。美西律（9mg/kg d）治疗三次后，心电图上的AVB消失、TWA减轻。为确定这些ECG表现改善是否纯属偶然，用普蔡洛尔（1.25mg/kg d）代替美西律后，普萘洛尔可使心率减慢、QT间期延长，同时再次出现2：1AVB和TWA；而停用普萘洛尔并再次开始美西律治疗（12mg/kg d）一段时间后，患者的QTc缩短至500 ms左右，且AVB消失、TWA减轻。
结论
本研究是国内首例对以LQT8型患者的基因筛查以及药物治疗的报道。结果提示美西律通过缩短QTc、消除2：1AVB、减轻TWA可使TS患者受益，为TS这种罕见疾病的治疗和发病机制研究提供了宝贵的数据。
（本文为2012北京大学转化医学论坛暨中国动脉粥样硬化前沿论坛二等奖获奖论文）
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