马长生教授出席第15届中国心律学会议

　　 心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，是缺血性脑卒中的重要独立危险因素。多项房颤血栓栓塞一级预防试验的荟萃分析[1]显示，华法林可使脑卒中的相对危险降低68%。华法林的代谢受基因、药物之间的相互作用和含有维生素K食物的影响；另外华法林起效慢，治疗窗口窄，必需常规进行监测并调整剂量保证INR在目标范围内，抗凝不足时卒中风险增加，抗凝过度则出血风险增加。临床研究发现患者服用华法林第一年严重出血率高达13.1%[2]。由于医生及患者对出血风险的担心，频繁监测INR也降低了患者的依从性，临床上华法林应用严重不足，INR达标率更加有限。鉴于华法林上述局限性，人们一直在探索能替代华法林的新型抗凝药物。已有研究[3-5]表明，直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班，阿哌沙班）已显示了良好的抗凝效应和安全性，且服用方便、无需常规监测，有望取代华法林成为未来抗凝治疗的主流药物。

　　达比加群为第二代直接凝血酶抑制剂，在2009年8月ESC年会上公布的RE-LY试验[3]证实了达比加群卒中或体循环栓塞的预防效果优于华法林。达比加群150mg每日两次可显著降低房颤患者的卒中或栓塞性疾病发生风险达34%（P<0.001)，而达比加群110mg每日两次与华法林相似；达比加群的两个剂量颅内出血、总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林，达比加群110mg每日两次大出血发生率较华法林组降低20%（P=0.003）。达比加群抗凝疗效至少不劣于华法林，甚至优于华法林，而总出血并发症少于华法林。正如gauge教授在《新英格兰医学杂志》的一篇述评中的评价一样“RE-LY值得信赖”[6]。2010年9月20日FDA心血管与肾脏疾病药物顾问委员会以9:0票建议美国食品和药品管理局（FDA）批准达比加群用于房颤患者卒中的预防。达比加群150mg（肌酐清除率>30mL/min）和达比加群75mg（肌酐清除率15-30mL/min）每日两次在2010年10月19日获得FDA批准上市，达比加群110mg则未获批准。欧洲心脏病协会（ESC）2010指南[7]对于需要应用口服抗凝药的房颤患者建议：（1）如果患者出血危险低，鉴于达比加群150mg日两次预防卒中和系统性栓塞的有效性高，可考虑应用。（2）如果患者出血风险高，鉴于达比加群110mg日两次预防血栓栓塞事件同样有效而颅内出血和严重出血发生率较低。对于只有一项临床相关非主要的卒中危险因素，可考虑应用达比加群110mg日两次。2011年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）/心律学会（HRS）联合更新了美国房颤诊疗指南[8]（以下简称ACCF 2011指南），建议具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率<15mL/min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可以做为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（I，B）。

　　利伐沙班是现有口服直接Xa因子抑制剂中研究证据较多的药物。利伐沙班对血小板聚集没有影响，能有效抑制游离及与血栓结合的Xa因子。该药耐受性好、起效快，以双通道清除，三分之一通过肾脏清除，三分之二通过肝脏代谢。临床中药物相互作用少，对QT间期也没有影响。在整形外科术后VTE预防和治疗的RECORD系列试验显示，与依诺肝素相比，利伐沙班可显著降低症状性VTE和死亡的发生率；同时不显著增加大出血发生风险[9-11]。利伐沙班房颤卒中预防研究（ROCKET AF）[4]共入选14264例房颤患者，中国有近30家医院参与该研究，该试验旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中预防和非中枢神经系统栓塞预防的疗效和安全性，在2010年美国心脏病学会（AHA）年会上公布的结果显示，确定服药的患者中，与华法林治疗组相比，利伐沙班治疗组患者卒中和血栓形成发生率较低；基于倾向性治疗分析，利伐沙班亦不劣于华法林。两组主要出血并发症发生率相似，利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林。该结果提示，对于非瓣膜病导致房颤患者的卒中预防，利伐沙班与华法林疗效相当，且不增加患者出血风险。值得注意的是，同之前RE-LY，ACTIVE[12, 13]等房颤卒中预防的相关研究相比，该研究入选患者的年龄更大（平均73岁），CHADS2积分更高（两组分别为3.48和3.46），属于房颤卒中的极高危人群。

　　另外一个比较有希望的新型抗凝药阿哌沙班对Xa因子具有高度选择性，口服生物利用度高，代谢性清除低，通过多个途径排泄包括肾脏和肠道清除。已有研究证实阿哌沙班在整形外科术后预防DVT的疗效及安全性[14, 15]。2010年ESC年会上公布的AVERROES[5]研究表明，对于不能服用或不能耐受华法林的房颤患者，阿哌沙班预防卒中和外周栓塞显著优于阿司匹林，试验提前终止。近期完成的ARISTOTLE研究入选了超过18000例房颤患者，初步结果提示阿派沙班预防非瓣膜性房颤的疗效及安全性均不劣于华法林，详细结果将于今年8月在欧洲心脏病协会年会上公布。

　　新型抗凝药物预防房颤卒中近年均取得已突破性的进展。临床研究表明，包括达比加群、利伐沙班和阿派沙班等新型抗凝药物预防房颤卒中疗效及安全性不劣于华法林。值得注意的是，临床研究中入选的患者主要为欧美人群，国人应用这些新型抗凝药的相关资料相对匮乏，RELY和ROCKET等研究中中国患者资料的公布将有助于进一步评价达比加群和利伐沙班在中国房颤患者中的抗凝疗效和安全性。

　　References

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　　[15]      Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009. 361(6): 594-604.