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　　氯吡格雷通过不可逆抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受体（P2Y1和P2Y12），抑制血小板聚集和活化，但尚存缺点。因此，探索不同作用方式、不同作用机制的药物，以及不同抗血小板药物或抗血小板与抗凝药物的联合应用成为目前的研究热点。在本届美国心脏病学会（ACC）会议上，美国杜克大学哈林顿（Harrington）等报告的抗血小板治疗研究进展和个体化治疗是抗栓治疗的一大热点，本文将与读者分享其中新型P2Y12受体抑制剂和蛋白酶受体-1（PAR-1）抑制剂的相关研究进展。

　　新型P2Y12受体抑制剂

　　普拉格雷

　　●与氯吡格雷相比，普拉格雷通过CYP450代谢（1-step）产生活性产物，效率更高，起效更快（1~2 h即起作用），对血小板抑制作用更均一、持久；尚未发现普拉格雷抵抗现象，其效果似乎并不受临床、生化因素或基因多态性影响。

　　相关研究 TRITON-TIMI 38试验显示，与氯吡格雷（300 mg负荷剂量/75 mg每日维持剂量）相比，服用普拉格雷（60 mg负荷剂量/每日10 mg维持剂量）的拟接受经皮冠脉介入术（PCI）的中、高危急性冠脉综合征（ACS）患者主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、非致死性卒中）显著减少19%，但主要出血增加32%（P=0.03），净效益较优。因此，欧洲心脏学会（ESC）ACS指南将普拉格雷联合阿司匹林作为ⅡB类推荐，但建议既往有卒中史、年龄>75岁和体重<60 kg者慎用。该试验基因多态性亚组分析及最近希腊一项研究表明，普拉格雷对氯吡格雷抵抗患者同样有效，无论其是否存在CYP2C19*2变异。

　　替卡格雷

　　●第一个直接作用于P2Y12受体产生可逆抑制作用的口服抗血小板药物，较氯吡格雷作用更快、更强；亦不受CYP2C19基因多态性影响。

　　相关研究 DISPERSE Ⅰ、Ⅱ研究，特别是PLATO研究证实，替卡格雷（90 mg，每日2次）优于氯吡格雷（75 mg/d）。2010年底，欧洲已允许替卡格雷上市，ESC和欧洲心胸金宝搏版本 会（EACTS）在指南中将其作为ST段抬高型/非抬高型心肌梗死（STEMI/NSTEMI）和ACS患者PCI术后ⅠB类推荐。

　　坎格雷洛

　　●第一个静脉可逆P2Y12受体抑制剂，不依赖CYP3A4代谢，作用迅速，半衰期3~5分钟，20分钟后作用完全消失，60分钟内血小板功能可完全恢复；静脉制剂，可随时开始或停止，特别适于导管室急诊使用，同时对极重并可能紧急接受CABG的患者极为有用。

　　相关研究 2009年发表的CHAMPION-PCI和CHAMPION-PLATFORM试验，均为比较2 h坎格雷洛注射与氯吡格雷600 mg负荷剂量在接受PCI的ACS患者中的作用（前者于术前开始给予氯吡格雷或坎格雷洛，后者于术前给予坎格雷洛、术后给予氯吡格雷）。 结果均表明，PCI后48 h，两组患者主要终点事件（死亡/心肌梗死/症状驱动的再次血运重建）无明显差异，但事后及亚组分析显示坎格雷洛效果更好（特别是CHAMPION-PLATFORM试验）。预计2012年完成的CHAMPION-PHOENIX试验将进一步比较坎格雷洛与标准治疗在接受PCI患者中的有效性和安全性。

　　伊诺格雷

　　●快速、强效、直接（非前体）、选择性、竞争性、可逆性P2Y12抑制剂，有静脉、口服2种，适合紧急/长期使用。静脉给药可立即达最大作用，半衰期12 h，经肝、肾清除（无活性产物10%）。

　　相关研究 Ⅰ期临床试验证实， 伊诺格雷甚至在氯吡格雷无反应的冠心病患者中也可有效抑制ADP介导的血小板聚集。Ⅱ期临床试验（ERASE-MI）证明，伊诺格雷可作为PCI辅助治疗，但试验仅一次性静脉给予伊诺格雷，随后改为氯吡格雷。2010年Ⅱ期临床试验（INNOVATE PCI）表明，与氯吡格雷相比，静脉或口服伊诺格雷均有很强的抗血小板作用，虽然未能就终点事件得出结论，但为正在进行的大规模Ⅲ期临床试验奠定了基础。

　　PAR-1抑制剂

　　凝血酶是体内最强的血小板激活剂之一，主要通过激活蛋白酶受体-1（PAR-1）激活血小板。目前主要的PAR-1抑制剂有2种，即Atopaxar和Vorapaxar。

　　Atopaxar是一种可逆性PAR-1抑制剂。Ⅱ期临床试验LANCELOT-ACS表明，Atopaxar可快速抑制ACS患者血小板功能，且不增加严重出血并发症；有关不同剂量Atopaxar在冠心病患者中的队列研究LANCELOT-CAD，同样证明Atopaxar具有快速抗血小板作用，但增加轻微出血，升高肝酶水平，延长QTc间期，并具有一定的剂量依赖性，但未见明显临床后果。

　　有关Vorapaxar的初期研究表明其具有明显抗血小板作用，减少缺血事件发生，且不增加出血风险。目前正在进行的Ⅲ期临床试验TRA2P-TIMI-50结果表明，Vorapaxar增加有卒中史患者的颅内出血风险，试验因此被终止，并提出有出血或缺血性卒中患者不使用Vorapaxar的观点。另一正在进行的评价Vorapaxar预防NSTEMI患者缺血事件作用的TRACER试验，也因达到终点事件数量而被提前终止。

　　值得注意的是，上述试验均使用了三联抗血小板治疗，但显然，未来PAR-1抑制剂的命运取决于最终Ⅲ期临床试验结果。

　　■启示

　　目前，氯吡格雷联合阿司匹林已成为治疗ACS的ⅠA 类推荐。此外，指南推荐药物洗脱支架置入后至少应用抗血小板治疗12个月。过早停止双联抗血小板治疗将增加心血管事件风险，其中支架内血栓形成是最灾难性后果。

　　然而，本次会议上韩国古沃恩（Gwon）报告的EXCELLENT试验提出，对于存在简单病变的冠心病患者，PCI治疗后6个月可停用双联抗血小板治疗，一年后靶血管失败（TVF）率并未升高。尽管有专家认为，该研究样本量不够大、以TVF作为主要终点不够准确，但该研究也提示根据指南千篇一律的治疗可能是需要改变的。

　　总之，抗血小板治疗合理应用一直在不断改进，指南主要是根据大规模临床试验结果进行推荐,而医生所面临的挑战是指南可能并非总是适合每一个体。面对不同血栓性疾病，选择多种抗血小板治疗可行，面对疾病复杂性日益增加的挑战，临床须进一步认识不同的联合治疗和相互作用策略，抗血小板治疗个体化是未来的发展方向，按照基因类型选择个体化治疗方法还须进行大量工作。 

　　(大连医科大学附属第二医院心内科 曲鹏)