动脉粥样硬化血栓形成性疾病的抗血小板治疗

　　冠状动脉粥样硬化患者的斑块破裂导致循环中的血小板黏附、活化、聚集，形成微血栓，冠状动脉部分闭塞，引起急性冠脉综合征（ACS）。若阻塞时间延长或面积增大，则会导致心肌损害，即非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）；若冠状动脉被完全阻塞，则导致ST段抬高性心肌梗死（STEMI）。

　　2011年4月初的美国心脏病学会（ACC）年会上，关于动脉粥样硬化血栓形成性疾病领域抗血小板治疗药物、剂量及疗程选择等热点问题的讨论引起与会专家关注。美国科恩（Marc Cohen）教授（Newark BethIsrael医学中心心脏科主任）通过对三个典型病例的分析告诉我们，临床实践中，应平衡缺血、出血风险，选择适当药物、适当剂量、适当疗程，对不同基线水平的患者选择恰当的抗血小板治疗策略，进行个体化治疗，安全、有效地减少事件、改善预后。现将Cohen教授的精彩演讲及随后的讨论整理如下。

病例1：双倍剂量氯吡格雷可使STEMI患者显著获益

　　患者女性，64岁，静息胸痛，呼吸短促，出汗，血压正常，血流动力学稳定，双肺呼吸音清。已接受重组组织型纤溶酶原激活剂、肝素、阿司匹林等药物治疗。入院后心电图（ECG）检查显示ST段改变，肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平升高。1 h后胸痛复发，给予替罗非班、氯吡格雷600 mg后进入导管室，造影显示右冠状动脉中央有1个斑块，置入裸金属支架（BMS）后好转，CK-MB未再升高，ECG未显示进展至Q波心肌梗死（MI）。

　　分析：COMMIT研究是第一项在中国进行的急性MI治疗研究，目的是明确阿司匹林基础上加用氯吡格雷能否进一步降低急性STEMI住院患者的院内死亡率及血管事件风险。结果显示，氯吡格雷显著降低死亡风险7%（P=0.03）和主要血管事件发生风险9%（P=0.002）。ACOS 注册研究则显示，无论STEMI患者是否接受再灌注、溶栓或经皮冠状动脉介入治疗（PCI），阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗者1年死亡率显著低于仅接受阿司匹林单药治疗者。

　　CURRENT研究将入组患者随机分为双倍剂量氯吡格雷组（负荷量600 mg后150 mg/d持续6天，此后75 mg/d维持）和标准剂量组（负荷量300 mg后75 mg/d剂量维持），持续30天。该研究STEMI-PCI亚组分析显示，无论是接受药物洗脱支架（DES）治疗，还是BMS治疗，双倍剂量氯吡格雷组支架内血栓相对风险均显著降低（表），且不增加严重出血事件。

　　可见，对STEMEI患者来说，无论是否行介入治疗，置入何种支架，双倍负荷剂量氯吡格雷为基础的双联抗血小板治疗均可显著降低支架内血栓风险及MI、卒中、心血管死亡率等终点事件发生率，同时不显著增加大出血、颅内出血的风险。而鉴于CURRENT研究的结果，Cohen教授推荐，对于接受PCI的患者，氯吡格雷的应用剂量为：首日600 mg，此后150 mg/d持续6天，再以75 mg/d维持治疗。

病例2：无论是否行介入治疗，氯吡格雷长期治疗可减少ACS患者缺血事件

　　患者女性，58岁，静息性胸痛就诊，应用硝酸甘油后胸痛缓解。稳定性心绞痛5年，患2型 。父亲60岁时死于致死性MI。正在服用阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀。ECG检查显示ST-T段未见异常，肌钙蛋白 T （cTnT）0.08 ng/ml，诊断为NSTEMI。急诊室初始治疗：β受体阻滞剂、阿司匹林、依诺肝素。3 h后实验室检查显示，cTnT升至4.8 ng/ml。造影检查显示，左回旋支近端完全闭塞，血栓清除后，球囊扩张效果良好，未置入支架。

该患者应何时应用氯吡格雷，剂量为多少？

　　分析：CURE研究结果证实，ACS患者明确诊断后，立即服用氯吡格雷负荷剂量以快速达到最大化血小板聚集抑制效果，其后无论是否接受冠脉介入治疗，至少坚持1年的氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗可显著降低MI、卒中、心血管死亡等缺血事件相对风险20%（P=0.00009）（图）。用药后24 h之内Kaplan-Meier曲线即开始分离，并在12个月后的研究过程中维持，且安全性和耐受性良好。对于进行介入治疗的患者来说，阿司匹林基础上加用氯吡格雷使心血管事件相对风险降低15%（P=0.015），对于未行介入治疗的患者来说，心血管事件相对风险则降低20%（P=0.0025）。

　　2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA） 不稳定性心绞痛（UA）/NSTEMI指南修订指出，对心绞痛或NSTEMI患者来说，行造影检查前须应用抗血小板药物。该病例中患者血管造影及球囊扩张之前，并未应用抗血小板药物，这可能是其3h内cTnT升高的原因之一。

　　然而，ACTION调查数据显示，ACS患者出院后抗血小板药物治疗的状况不容乐观：PCI术后患者出院后尚有97%患者继续服用氯吡格雷，而对于未置入支架的患者，这个比例只有44%，这与指南的相关推荐相差甚远，相信这是在包括中国在内的大部分国家都存在的情况。Cohen教授呼吁心内科医师要充分理解长期双联抗血小板治疗的重要意义，提高对指南的依从性，使患者充分获益。

病例3：CYP2C19基因多态性与临床结局的关系还需更多RCT提供证据

　　患者85岁，复发性肺水肿。患 、中度动脉粥样硬化，冠状动脉三支病变，射血分数30%，合并慢性阻塞性肺疾病。正在服用阿司匹林、β受体阻滞剂、利尿剂、格列本脲、支气管扩张剂及硝酸盐类药物。急诊插管后应用肝素、依替巴肽、利尿剂。在导管室行主动脉内球囊反搏,置入临时起搏器。造影显示严重的三支病变：左主干、左前降支显著受累，右冠状动脉闭塞。由于太高危，患者拒绝心血管手术。

　　该患者是否需应用氯吡格雷或普拉格雷？

　　分析：近年，由于新的抗血小板药物普拉格雷等的出现及相关研究的发表，血小板反应多样性（VPR）受到越来越多的临床关注。ARMYDA-PRO 等研究显示，VPR可能与患者的心血管事件发生率及临床结局密切相关。然而，CYP2C19基因多态性（引起VPR的原因之一）与临床结局之间是否密切相关，尚不清楚：TRITON-TIMI 38 试验中，CYP2C19功能缺失型等位基因携带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升。而CURE ACTIVE遗传学研究则显示，氯吡格雷治疗的临床获益在不同CYP2C19基因型分布患者一致；氯吡格雷与安慰剂组的出血风险与基因型无关。可见，关于CYP2C19基因多态性与临床结局之间的关系，还需要更多的前瞻性随机对照试验（RCT）提供证据。

　　Cohen教授认为，关于VPR对患者临床预后的影响在某种程度上被高估了。VPR受疾病、治疗依从性、合并症以及环境、饮食等多种因素共同影响，血小板功能检测的必要性需要重新思考。目前，临床治疗并未受到这种检测的影响。

■ 讨论

如何平衡缺血和出血？

　　Cohen教授：女性、高龄及肾功能不全等患者出血风险高，但总体出血发生率也仅为2%，所以，临床无需过度关注，不建议对这些患者停用氯吡格雷。而考虑到缺血事件发生风险，抗血小板治疗疗程还是越长越好。当然，临床遇到这些患者时，需注意氯吡格雷剂量，推荐根据患者肌酐清除率调整剂量。

　　相对1种抗血小板药物，双联抗血小板治疗的出血风险升高。因此，需根据患者的具体治疗策略采取相应的抗血小板治疗方案。若后续置入支架，则建议双联抗血小板治疗。

　　关于“氯吡格雷抵抗”

　　Cohen教授：如果患者对氯吡格雷抵抗或反应性低，建议增加剂量或换用其他药物。但需充分权衡出血与缺血风险，普拉格雷等新药出血风险高，因此，换药需谨慎。且对于既往有卒中/TIA病史、高龄、低体重患者，无临床净获益，应避免应用普拉格雷。目前VPR检测对患者预后的影响有些高估，需要进行相应的临床试验重新评估其必要性。另外，临床目前还无可用的检测方法，因此，不建议对所有患者进行血小板反应性检测。

关于支架置入后晚期支架血栓形成（LST）

　　Cohen教授：发生LST后，关键通过以下步骤：检测是否存在血小板聚集，详细询问其用药史，同时应用血管内超声检查是否存在微血栓，了解LST的形成机制，进而对因治疗。

　　如果置入多个支架，则LST发生率高，建议增加氯吡格雷剂量或延长疗程，以预防支架内血栓。