众所周知，房颤的特征性症状和潜在严重的心血管并发症，如心力衰竭和中风，仍是我们所关注的重点。房颤的病理基础尚不完全清楚，房颤的治疗仍然是一种挑战。迄今的证据表明，触发因素和适当的基质改变以维持折返和电活动的持久异常，并引起收缩和结构重塑是房颤的特征性改变。现代分子和细胞技术极大地促进了对基质细胞离子通道异常导致房颤的理解，并促进了开发新的不同以往的治疗方法。本文主要聚焦于房颤异常离子通道的机制和新型靶向药物干预的研究进展。

　房颤中离子通道的作用

　　离子通道是横跨心肌细胞膜脂质双层的大分子蛋白质通道，离子通过这些渠道运动产生的电流构成心房和心室动作电位。当Na +和Ca2 +离子进入细胞时发生去极化，使之负电性减弱，当K+移动到细胞外和Cl-进入细胞时发生复极化，从而恢复了静息电位水平。

　　已经证实心肌细胞上存在许多离子通道，如某一离子的特定通道，和一种以上离子的共用通道。其大部分是电压门控性离子通道，即它们通过构象变化回应膜电位变化7。电压门控离子通道有3个功能状态：①开放期，离子沿电化学浓度梯度扩散；②失活期，对刺激无反应；③关闭期，通道容易被激活6。

　　房颤反复发作导致心房有效不应期（ERP）进行性缩短, 有效不应期的频率适应不良和传导速度减慢4，主要是通过L -型钙通道失活（短效）和减少L -型钙通道表达（长效）而减少L型钙内流(ICa,L)实现的，从而缩短动作电位平台期，缩短动作电位时限和有效不应期。

　　房颤时L型钙通道的变化可能是代偿性。内向Ca2+电流增加，可触发快速心房电活动。钙通道失活对防止Ca2+超载，减慢心房传导速度，减低波长有意义。但也可能与快速下调的钠内向电流（INa）调控有关。在动物模型中，心房结构重构的特点是细胞体积增大，肌溶解（中央肌节损失）和核周糖原积累，与细胞间质的变化相一致。在人类中，也观察到退行性变化。接受二尖瓣手术的房颤病人，发现周围肺静脉组织纤维化，这可能与异位冲动的形成有关。结构的变化可能是胶原蛋白和基质金属蛋白酶表达的变化所致，可能与心房牵张、心房收缩障碍及心室充盈不良引发的儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ浓度增高有关。结构变化可能导致心房不应期和传导改变。心房收缩性重塑可能与收缩性Ca2+释放（随着ICa,L的下调而减少）和肌溶解有关。心房收缩障碍会引发血栓形成和心房扩张，也可能与多子波共存有关。不像电重塑那样快速可逆，心房收缩性重塑可能需要几天到几个月才能恢复，这取决于房颤持续的时间。

抗心律失常药物的离子通道机制

　　对致残相关的持续性或复发性房颤患者，建议进行转律和维持窦性心律的抗心律失常治疗（III类）。在伴有心血管疾病特别是高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭的房颤患者，转复和维持窦性心律常常需要安全性考虑。为此，心内科医生很多时候喜欢采用电复律转复房颤或房扑（AFL）。但防止复发的药物治疗才是基础。

　　传统的药物治疗

　　I类抗心律失常药：通过阻滞钠通道，降低动作电位去极化上升最大速率（Vmax）和心肌细胞之间的传导速度。对Na+通道的阻滞程度依赖于心率（率依赖）、膜电位（电压依赖）和药物的特点。Ia类代表药物（奎尼丁，普鲁卡因和丙吡胺）在心率快时具有最显着的作用，Ib类药物作用于复极和心率很快时，Ic类药物（如普罗帕酮或氟卡尼）心率正常时作用不明显，但随着心率和去极化的增加而增强。I类药物的依赖率与离子通道激活相关的通道结合位点的变化有关（使用依赖）。Ia和Ic类药物也增加兴奋阈值，降低自律性，延长传导时间，并通过阻断一个或多个K+电流延长复极。

　　近年来，在心律失常治疗中I(a,b,c)类药物的作用已经有了显着变化。1b类的成员（利多卡因，美西律，妥卡尼和苯妥英）正在被更新一代药物或其他化合物替代。Ic类药物普罗帕酮和氟卡尼在临床中能安全有效的控制心脏结构正常患者的心房颤动，然而来自心律失常抑制试验（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial）的数据显示，缺血性心脏病患者使用该类药物可能有害，可能增加死亡率。结构性心脏病患者使用I类抗心律失常药物有相当大的致心律失常的风险。相对于普罗帕酮或氟卡尼，如奎尼丁、普鲁卡因和丙吡胺等药物，均可以延长QT间期，往往与尖端扭转型室心动过速的发生有关。因此，有关这些药物的数据表明，应该放弃在临床实践中使用它们控制心律失常了。在美国和许多国家，事实上很少使用奎尼丁控制心房颤动，可是最近的心房颤动复律后的预防试验表明，奎尼丁/维拉帕米联合治疗可能有益于心脏复律后维持窦性心律。1年后，房颤的复发率奎尼丁加维拉帕米组与索他洛尔组相当，并且低于安慰剂组，分别65％，67％和83％。虽然治疗同样有效，但尖端扭转室速在索他洛尔治疗中发生率为2.3％，而在奎尼丁加维拉帕米组和安慰剂中则没有。只有这个单一研究评估奎尼丁和维拉帕米的联合了，因为疗效和安全性良好的新胺碘酮族（决奈达隆，口服）和心房选择性化合物（vernakalant，静注）在不久的将来将推向临床，未来进一步用试验来评估这一组合是不太可能了。

　试验中的抗心律失常药物

　　近年来，抗心律失常药物开发已遵循按类别划分的原则，第一个是胺碘酮，随着胺碘酮分子的改性，目的在排除较大的副作用，而保留抗心律失常作用。其次是心房选择性化合物的研究，希望避免出现更广泛的离子通道阻滞的致心律失常作用，再就是缝隙修饰剂，反映了对细胞耦合的重要性的认识。下面我们分别予以综述。

　胺碘酮族

　　至少有3个胺碘酮族药物正在研发和试验：决奈达隆(Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)，SSR149744C(Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)和ATI - 2042 (Aryx Therapeutics, Fremont, California, USA)。其中，决奈达隆已研发至最高级阶段。这种非碘化呋喃衍生物阻滞钾，钠，钙等多种离子通道。它通过延长心房动作电位时限和不应期来治疗房颤/ 房扑。

　心房选择性化合物

　　对于构成房颤基础的离子流异常，以及药物可以作用于与心律失常相关的离子通道的不断深入理解，已经导致不断研究鉴定针对特定离子通道的抗心律失常化合物。其中有许多是心房选择性的，主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这种做法理论上的好处是：避免改变心室复极，以免触发心室或临床上严重的心律失常。

多通道阻断剂

　　众多的多通道阻断剂已被确定为潜在的抗心律失常药。理论上，在动作电位的不同阶段选择多渠道阻滞可以优化抗心律失常活性，减少致心律失常作用。例如阻滞IKs和IKr的药物消除潜在的逆转率的依赖，从而提高快速心率时的疗效。此外，在生理心率时证实药代动力学缓慢变化的药物，可能很少有致心律失常作用（因为他们只有在快速活化时发挥效应），终止快速心律失常后那些药代动力学快速抵消的药物，鲜有致心律失常作用。Riera和他的同事最近评论了试验中的药物43，指出已经研发到一定阶段的多通道阻断剂的3个代表药物是：阿米利特，决奈达隆和tedisamil。

缝隙连接修饰剂

　　缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物(Cx)。Cx43, Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表达，形成具有不同传导性和控制性能的通道91。Cx43和Cx40在心房和传导系统中均有表达，成熟期的Cx40主要存在于心室中。

　　房颤是一种常见的心律失常。尽管有多种抗心律失常药物和消融技术，房颤的治疗仍然是一个挑战。抗心律失常药往往无效或有安全问题，如致心律失常作用，使得其使用复杂化。对于构成房颤基础的离子流异常以及药物致心律失常作用更加透彻的理解，对深入研发针对具体离子通道而缺乏或少有副作用的新药，对临床医师更加有效的使用抗心律失常药物，更好地控制房颤具有很大的现实意义。

　本文来源：第三届国际心血管热点论坛资料汇编