（张翠华教授）

　　张翠华，美国华人 学会（CADA）会员主任，现任美国密苏里哥伦比亚医学院副教授和心内科科研副主任，以及中国协和医科大学基础医学研究所特聘客座教授。担任美国心脏学会（AHA）、微循环学会、生理学会心血管分会理事，兼任多种国际期刊审稿人。独立从事基础研究十余年，发表论文70余篇，参编专著2部，目前主持美国国立卫生研究院（NIH）-RO1资助的科研项目2项及其他项目数项。主要研究方向包括炎症因子在心脏缺血再灌注损伤中的作用及其机制，以及心血管疾病内皮功能失调的机制。

　　脂肪组织含量超过正常标准的15%即为肥胖，肥胖可增加多种疾病（包括冠状动脉疾病、2型 和高血压等）发生风险。近年来，肥胖发病率迅速攀升，脂肪组织的内分泌功能备受关注。越来越多的脂肪细胞分泌的多肽和蛋白质被发现和克隆成功，这些脂肪细胞分泌的生物活性蛋白被称为脂肪细胞因子，其中包括脂联素（Adiponectin）。^[1]

　　（点击大图）

认识脂联素及其受体

　　脂联素又称apM1/GBP28/Acrp30/AdipoQ，^[2]由247个氨基酸组成，共包含4个区域：氨基末端信号序列、短的高度可变区（不同种间无同源性）、胶原蛋白区和C端的球状区（gAd）。脂联素在血浆中浓度很高（每5~30 μg/ml)，是血浆蛋白主要成分之一。血浆中的脂联素有三聚体、六聚体和多聚体3种形式。在血循环中，绝大多数脂联素以高分子量多聚体形式存在，极少部分为六聚体和三聚体。^[2]迄今为止已发现3种脂联素受体：AdipoR1，AdipoR2和T-钙粘蛋白（T-cadherin）。全身各组织均可见AdipoR1表达，其中以骨骼肌表达最丰富；AdipoR2则在肝脏表达最丰富。AdipoR1对gAd具有高结合力，而对全长型脂联素（full-length）结合力较低；AdipoR2则对2种脂联素都具有中等结合力。T-cadherin是一种新发现的脂联素受体，在心肌细胞上有丰富表达。^[3]虽然脂联素主要由脂肪细胞表达和分泌，但脂联素水平在肥胖患者中明显降低。脂联素水平降低与肥胖合并心血管疾病发生密切相关。^[4]因此，脂联素的心血管保护作用近年来受到了广泛重视并取得了重要研究进展。

脂联素对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

　　心肌缺血再灌注损伤是心血管疾病治疗中常见的病理生理过程，Adiponectin-/-小鼠是研究脂联素对心肌缺血再灌注损伤保护作用的重要动物模型。研究表明，缺血30分钟再灌注3小时或24小时后，Adiponectin-/-小鼠的梗死面积和心肌细胞凋亡数显著高于正常（wild type）小鼠。^[5]在心肌缺血再灌注损伤中，诱导性一氧化氮合成酶（iNOS）及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD（P）H]氧化酶亚基gp91^phox表达升高，直接导致氧化应激产物增加及心肌氧化应激损伤。上述病理反应在Adiponectin-/-小鼠中更显著，充分提示了脂联素在心肌缺血再灌注导致的氧化应激损伤中的保护作用。^[5]

　　在大鼠离体心脏缺血再灌注模型中，脂联素不仅能减少梗死面积，而且还具有显著改善左心室功能和冠状动脉血流的作用。^[6]其机制可能与脂联素促进腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），蛋白激酶B（Akt）和内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化和一氧化氮生成有关。^[6]在T-cadherin-/-小鼠中，脂联素对心肌缺血再灌注损伤的保护作用消失，表明脂联素通过其受体及下游信号传导通路的激活产生心血管保护作用。^[3]

脂联素对动脉粥样硬化的保护作用

　　动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。^[7]我们的研究结果表明，主动脉和冠脉内皮依赖性血管舒张功能在高脂饲养ApoE-/-小鼠（经典的动脉粥样硬化动物模型）中明显损伤，血清脂联素水平和脂联素在血管组织中的表达显著下降。

　　外源性补充gAd能有效改善动脉粥样硬化小鼠血管内皮功能，同时减轻血管核因子kB（NF-kB）和表达和血管氧化应激损伤。氧化型低密度脂蛋白受体1（LOX-1）在血管内皮损伤和动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用。LOX-1血管表达水平在ApoE-/-小鼠中明显升高，gAd能降低LOX-1在主动脉和冠状动脉中的表达，同时降低主动脉内皮对氧化型低密度脂蛋白的摄取率。^[8]

　　脂联素对动脉粥样硬化的形成和发展也具有一定抑制作用，能抑制血管细胞黏附因子1（VCAM-1）和清道夫受体（SR-A）的表达，同时抑制巨噬细胞对脂肪颗粒的摄取和泡沫细胞形成，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成和发展。^[9-10]因此，在动脉粥样硬化形成和发展的病理过程中，脂联素具有改善内皮功能、减轻炎症和抑制动脉粥样硬化形成的作用。

脂联素对 合并血管功能损伤的保护作用

　　 血管病变是 最常见的慢性并发症，控制 血管并发症是目前治疗 的核心任务。Zhang H等研究发现，db/db小鼠（2型 动物模型）的主动脉和冠状动脉均存在明显内皮功能损伤，具体表现为内皮依赖性血管舒张功能降低。与此同时， 小鼠血清脂联素水平也显著降低。免疫荧光染色显示，脂联素主要由血管内皮细胞表达，其表达水平在 小鼠的主动脉和冠状动脉中明显降低。脂联素受体（AdipoR1和AdipoR2）在主动脉和冠状动脉上均有表达。尽管AdipoR1的表达水平在正常和 小鼠间无显著差异，但AdipoR2的表达在 小鼠中显著降低。因此，脂联素水平下降和血管脂联素受体表达降低均可能成为 小鼠内皮功能损伤的病理机制。外源性补充gAd能改善 小鼠主动脉和冠状动脉内皮功能，从而起到血管保护作用。

　　此外，脂联素和其他脂肪细胞因子具有相互调节作用，例如脂肪源性炎症细胞因子可抑制血管中的脂联素表达，脂联素也可抑制炎症因子在血管组织中的表达。这种相互调节作用进一步阐明了脂肪组织表达的细胞因子在 血管功能损伤中的调节作用与机制。^[7]

　　综上所述，脂联素心血管保护作用机制研究取得了极大进展。作为兼具改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗和心血管保护作用的内源性生物活性蛋白，脂联素对肥胖及 合并心血管疾病的保护作用及其分子机制的研究具有深刻意义。脂联素的合成、分泌及其作用机理的研究成果将为脂联素的临床应用奠定基础。

　　（作者：崔健 张晗睿 张翠华 Dalton 心血管研究中心 密苏里大学医学院内科系、医学药理生理系、营养及运动生理学系）

参考文献

　　1. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ.J Clin Endocrinol Metab.2004;89:2548-2556.

　　2. Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity.J Biol Chem.1996;271:10697-10703.

　　3. Denzel MS, Scimia MC, Zumstein PM, Walsh K, Ruiz-Lozano P, Ranscht B. T-cadherin is critical for adiponectin-mediated cardioprotection in mice.J Clin Invest.2010;120:4342-4352.

　　4. Liu YL, Liang HR, Liu HT, Li SY, Zhou YY, Cheng HL, Zhou LS. Association of serum adiponectin levels with artherosclerosis and the metabolic syndrome in obese children.J Pediatr Endocrinol Metab.2010;23:743-751.

　　5. Tao L, Gao E, Jiao X, Yuan Y, Li S, Christopher TA, Lopez BL, Koch W, Chan L, Goldstein BJ, Ma XL. Adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/reperfusion involves the reduction of oxidative/nitrative stress.Circulation.2007;115:1408-1416.

　　6. Gonon AT, Widegren U, Bulhak A, Salehzadeh F, Persson J, Sjoquist PO, Pernow J. Adiponectin protects against myocardial ischaemia-reperfusion injury via AMP-activated protein kinase, Akt, and nitric oxide.Cardiovasc Res.2008;78:116-122.

　　7. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis.Circulation.2004;109:III27-32.

　　8. Chen X, Zhang H, McAfee S, Zhang C. The reciprocal relationship between adiponectin and LOX-1 in the regulation of endothelial dysfunction in ApoE knockout mice.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2010;299:H605-612.

　　9. Okamoto Y, Kihara S, Ouchi N, Nishida M, Arita Y, Kumada M, Ohashi K, Sakai N, Shimomura I, Kobayashi H, Terasaka N, Inaba T, Funahashi T, Matsuzawa Y. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice.Circulation.2002;106:2767-2770.

　　10. Tian L, Luo N, Klein RL, Chung BH, Garvey WT, Fu Y. Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells.Atherosclerosis.2009;202:152-161.

　　11. Zhang H, Park Y, Zhang C. Coronary and aortic endothelial function affected by feedback between adiponectin and tumor necrosis factor alpha in type 2 diabetic mice.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010;30:2156-2163.