心脏病的干细胞治疗：成果与前景
干细胞具有分化或转分化为心肌细胞的潜能，颠覆了心脏为终末分化器官的传统理念，启动了一场旨在修复缺血和衰竭心脏的“干细胞研究风暴”，但其进程充满艰辛与挑战。须指出，细胞疗法临床试验不仅是科学问题，还牵涉到企业经济、政府管理范畴。
干细胞具有分化或转分化为心肌细胞的潜能，颠覆了心脏为终末分化器官的传统理念，启动了一场旨在修复缺血和衰竭心脏的“干细胞研究风暴”，但其进程充满艰辛与挑战，在此介绍一些突破性研究进展。
基础研究的突破
干细胞基础研究最大热点无疑是诱导多能干细胞（iPS细胞），左图简示其培养过程。在成年鼠梗死心脏内注射iPS细胞后4周，心肌细胞和内皮细胞新生，收缩功能改善。但如将iPS细胞注入免疫抑制小鼠，可致恶性肿瘤生长和畸胎瘤形成，为避免该反应，常使用体外诱导细胞向心肌细胞方向分化。
借鉴iPS细胞研发经验，笔者于2008年提出能否将心肌细胞关键基因转导入成纤维细胞，使其“转分化”为心肌细胞的假设（2010年发表于 Medical Hypotheses）。国外研究者将Gata3、MefZc和Tbxs三种基因转移入成纤维细胞，成功培育出有功能心肌细胞，证实了上述假说。该技术的应用前景极富梦幻色彩：“心梗患者将无须开胸手术，只通过导入基因使成纤维细胞直接生成健康心肌细胞”。
事实上，各系统终末期疾病几乎均与纤维化相关，如肝硬化、肾小球硬化等，如能在原位将纤维母细胞转为各脏器相应的实质性细胞，无疑将改变整个医学实践策略。当然，能否实现尚待验证。
临床试验的要点
迄今已有数十项相关临床试验公布（包括笔者进行的TCT-STAMI研究），千余例患者接受了干细胞治疗，初步完成了概念验证研究，今后临床试验须注意以下方面。
1. 细胞治疗的复杂性要求针对患者特殊临床病情优化每步治疗策略。TIME和LATE-TIME研究分别比较了急性心梗后3天、7天和2～3周干细胞治疗的安全性和疗效，其综合结果将提供移植时机选择的新信息。
2. 须优化评价指标，任何手段测定的心功能均为替代指标，最具说服力的硬终点事件是患者生存率和生活质量。STAR-心脏研究中位随访4.6年，提示骨髓干细胞治疗可改善慢性心力衰竭（心衰）患者的心室功能、生活质量和生存情况。新近一项欧洲Ⅲ期临床试验计划纳入1200例患者，旨在明确干细胞移植对心梗患者心血管终点事件的作用。
3. 在优化细胞类型、移植方案和评价指标同时，成立干细胞临床应用研究协作组，须开展随机双盲对照研究，从单中心或寡中心向多中心转变，从小样本量向大样本量转变，提高检验效力。
须指出，细胞疗法临床试验不仅是科学问题，还牵涉到企业经济、政府管理范畴。干细胞是一种特殊的生物-器械整合商品。严格的随机对照试验（RCT）势必在一定程度上增加繁杂的手续，甚至增添患者创伤，存在伦理学争议。因此，良好的临床试验需要研究机构、企业和政府管理部门的制度创新和密切配合。在我国，2009年卫生部将细胞移植治疗技术列为第三类医疗技术，加以监管。
相关文章
评论
我要跟帖
