【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：本文探讨了肺动脉高压(PAH)中内皮细胞功能的关键调控因子RAB7的重要作用，揭示了其在疾病发展中的核心地位，并为开发新的治疗策略提供了科学依据。通过对RAB7在肺血管内皮细胞中的表达和功能进行深入分析，不仅阐明了其在PAH发病机制中的潜在影响，还展示了通过激活RAB7来改善肺血管功能和逆转疾病进程的潜力。

        肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是一种进展性且致命的疾病，其特征是肺动脉压力持续升高，伴随着肺血管的广泛重塑。尽管近年来对PAH的病理生理机制有了深入的认识，但目前的治疗手段仍无法根治，且治疗效果有限。特别是在肺血管内皮细胞(Pulmonary Artery Endothelial Cells, PAECs)功能异常方面，我们对其在PAH发展中的具体作用尚缺乏全面理解。

        2024年2月，《The Journal of Clinical Investigation》杂志发表了一篇题为《RAB7 deficiency impairs pulmonary artery endothelial function and promotes pulmonary hypertension》的文章，为我们理解PAH中的内皮细胞功能障碍提供了新的视角。

        研究方法

        本研究是一项基础与临床相结合的转化医学研究，旨在探讨RAB7蛋白在PAH中的作用及其潜在的治疗价值。研究团队通过体外实验和动物模型，对RAB7在肺动脉高压中的表达水平、功能影响进行了深入分析。在动物实验中，研究者利用RAB7基因敲除小鼠和对照组小鼠，通过慢性缺氧/SU5416处理模拟PAH的发病过程，观察了RAB7表达水平的变化及其对肺血管重塑的影响。

        研究结果

        RAB7表达降低与PAH的关联

        研究团队首次在PAH患者来源的肺动脉内皮细胞(PAECs)中发现RAB7蛋白表达水平显著降低。通过免疫荧光和免疫印迹技术，研究者定量分析了RAB7在PAH患者与对照组中的表达差异，结果显示PAH组RAB7的表达明显低于对照组。这一发现提示RAB7可能在PAH的发病机制中扮演重要角色。

        RAB7功能缺失导致肺血管功能受损

        进一步的体外实验表明，RAB7的沉默会导致PAECs中4,842个基因表达发生显著变化，这些基因涉及细胞周期、DNA修复、细胞运动等多个关键生物学过程。特别是，与血管生成和内皮细胞屏障功能相关的基因表达出现了显著的正负调控变化。此外，RAB7的缺失还导致PAECs的血管生成能力下降，细胞迁移能力受损，表现为血管网络形成和间隙闭合能力的显著降低。

        RAB7对细胞衰老的影响

        研究还发现，RAB7的沉默在PAECs中诱导了细胞衰老的表型，表现为p16蛋白水平的升高和衰老相关的β-半乳糖苷酶阳性细胞比例的增加(图4E、F)。这表明RAB7的功能不仅对维持内皮细胞的血管生成能力至关重要，还可能在防止细胞衰老和肺血管重塑中发挥作用。

        RAB7与线粒体功能的密切关系

        线粒体功能障碍被认为是PAH发展的关键因素之一。本研究中，RAB7的沉默导致PAECs中线粒体膜电位降低，氧化磷酸化能力下降，同时伴随着糖酵解能力的增强。这些结果表明，RAB7可能通过影响线粒体功能来调节PAECs的代谢状态，进而影响肺血管的健康状况。

        RAB7激活剂ML-098的治疗潜力

        最为引人注目的是，研究团队发现RAB7的激活剂ML-098能够在已建立的肺动脉高压动物模型中减轻症状。通过预防性和干预性治疗实验，ML-098显著降低了肺血管阻力、右心室肥厚指数、肺血管壁厚度，并改善了心脏输出量。这些结果表明，ML-098作为一种潜在的治疗药物，不仅能够预防PAH的发展，还能够逆转已存在的病理改变。

        结论

        本研究阐述了RAB7在PAH中的重要作用，并提供了一种潜在的治疗新靶点。通过恢复RAB7的功能或激活其信号通路，可能有助于改善PAH患者的预后。这项研究不仅增进了我们对PAH病理机制的理解，也为未来的治疗策略提供了新的方向。随着对RAB7功能的进一步研究和ML-098等药物的临床应用，我们有望为PAH患者带来更为有效的治疗方案。

        参考文献

        Piper B, Bogamuwa S, Hossain T, et al. RAB7 deficiency impairs pulmonary artery endothelial function and promotes pulmonary hypertension[J]. J Clin Invest. 2024 Feb 1;134(3):e169441. doi: 10.1172/JCI169441

        编辑：薄荷

        二审：清扬

        三审：碧泉

        排版：半夏