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导语：在心肌梗死(MI)的复杂修复过程中，心脏重塑和功能障碍是导致心力衰竭的主要因素。最近，《Cell Death & Differentiation》杂志发表了一篇突破性研究论文，概述触发受体表达的巨噬细胞2(TREM2)在心肌梗死中的影响，揭示了TREM2在心肌梗死后心脏修复中的潜在机制。

2024年1月5日，《Cell Death & Differentiation》杂志发表了一篇标题为《TREM2 Macrophage Promotes Cardiac Repair in Myocardial Infarction by Reprogramming Metabolism via SLC25A53》的研究，概述了TREM2巨噬细胞在心肌梗死后修复过程中的基本功能，并揭示了TREM2巨噬细胞通过重塑代谢途径促MI后心脏修复的通路，为临床打开新的视角。

研究方法

本研究是一项基础研究，旨在探索TREM2在MI修复中的作用及其潜在机制。研究者通过构建TREM2特异性敲除(Mac-TREM2KO)小鼠模型，与野生型(TREM2+/+)小鼠进行对比，通过左前降支(LAD)结扎手术诱导MI。研究中还包括了对患者样本的分析，以及使用RNA测序、蛋白质和分子对接、靶向代谢组学(LC–MS)等技术手段。

研究结果

1)TREM2在MI修复中的作用

既往研究证实，TREM2在MI后心脏修复中具有关键作用。通过构建TREM2特异性敲除(Mac-TREM2KO)小鼠模型，研究发现与野生型(TREM2+/+)小鼠相比，Mac-TREM2KO小鼠在MI后心脏功能显著下降，射血分数(EF)和左室短轴缩短率(FS)分别下降至23%±2.46%和10.95%±0.63%(P<0.001)，同时左室舒张末期容积(LVEDV)和左室收缩末期容积(LVESV)等指标也有所增加。

进一步的组织学评估显示，Mac-TREM2KO小鼠在MI后心脏纤维化减少，左室壁厚度显著降低。免疫荧光染色结果显示，与对照组相比，Mac-TREM2KO小鼠心脏中凋亡心肌细胞(ACs)显著增加，而纤维化标志物如Vimentin、Col1a1或α-SMA的表达以及增殖标志物Ki67的表达则显示纤维化生成减少。

2)TREM2调控的代谢途径

通过RNA测序分析发现，TREM2敲除的巨噬细胞在MI后经历了与吞噬相关过程和碳水化合物代谢相关的转录程序变化。研究发现TREM2+巨噬细胞在吞噬凋亡细胞后通过SYK-SMAD4信号通路下调了SLC25A53的表达，这一过程影响了NAD+向线粒体的运输，导致了TCA循环的中断，并随后增加了衣康酸的产生。

3)TREM2对心肌细胞和成纤维细胞的影响

体外实验结果表明，与TREM2+巨噬细胞共培养的心肌细胞凋亡率降低，而成纤维细胞的增殖率增加。相反，TREM2缺失的巨噬细胞培养上清液刺激的心肌细胞凋亡率增加，而成纤维细胞增殖率降低。

4)TREM2在MI治疗中的临床潜力

在临床样本的分析中，研究人员发现MI患者外周血单个核细胞(PBMCs)中TREM2的表达水平较健康个体显著升高，尤其是在MI后第3至第5天，与第1至第3天相比，TREM2水平的提升更为显著。这一发现表明TREM2的表达变化可能与MI后的心脏修复过程紧密相关，暗示了TREM2可作为潜在的生物标志物和治疗靶点的可能性。

此外，通过在MI后立即注射携带TREM2的腺病毒(Ad-TREM2)进行的救援实验显示，与注射阴性对照(Ad-NC)的小鼠相比，Ad-TREM2处理的小鼠在MI后7天的射血分数(EF%)显著提高，大约有20%的改善。这种提升与心脏组织结构的改善密切相关，如Masson三色染色显示的左室壁厚度增加和纤维化面积减少。这些结果进一步证实了TREM2在心脏修复中的积极作用，并表明TREM2的过表达可以作为一种潜在的治疗手段，以改善MI后的心脏功能和患者的临床预后。

总结

本文不仅证实了TREM2在MI后心脏修复中的重要性，而且揭示了TREM2通过调节巨噬细胞的代谢重编程来促进心脏修复的新机制。特别是，TREM2对SLC25A53的调控以及随后对衣康酸产生的促进，为MI后的心脏保护提供了新的代谢途径。此外，TREM2在临床样本中的表达变化为其作为潜在的生物标志物和治疗靶点提供了可能。这项研究为开发新的治疗策略，以改善MI后的心脏功能和患者预后提供了坚实的基础，具有重要的临床转化价值。

参考文献：

GongS, Zhai M, Shi J,et al. TREM2 macrophage promotes cardiac repair in myocardial infarction by reprogramming metabolism via SLC25A53[J]. Cell death and differentiation vol. 31,2 (2024): 239-253. doi:10.1038/s41418-023-01252-8

编辑：多鱼

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏