肺动脉高压(PAH)经常导致右心室衰竭(RVF)而死亡。目前的理论认为，从代偿期到失代偿期的过渡 RVH主要是由肺血管疾病和RV后负荷的发展造成的。我们的工作挑战了这一教条，并提出了房室炎症在控制 PAH中不利的RV重塑和功能障碍的关键作用。NLRP3-巨噬细胞活化可能促进 PAH 中的 RVF。

研究目的：

评估 RV 巨噬细胞中的 NLRP3 炎性体对 PAH-RVF 的贡献。

研究方法：

将失代偿性 RV 肥大 (RVH) [野百合碱 (MCT) 和 Sugen-5416 缺氧 (SuHx)] 大鼠与代偿 RVH 大鼠 [肺动脉束带 (PAB)] 进行比较。进行了超声心动图和右心导管检查。通过显微镜或流式细胞术评估巨噬细胞、心房利钠肽 (ANP) 和纤维化。NLRP3 炎性体激活和心脏毒性通过免疫印迹和体外策略得到证实。用 SC-144(一种 GP130 拮抗剂)和 MCC950(一种 NLRP3 抑制剂)治疗 MCT 大鼠。在 PAH-RVF 患者中评估巨噬细胞-NLRP3 活性。

测量结果和主要结果：

MCT 和 SuHx-RVs 的巨噬细胞、纤维化和 ANP 增加，但 LV 或 PAB 大鼠没有增加。MCT-RV 巨噬细胞具有炎症性，而肺巨噬细胞具有抗炎性。CCR2+ 巨噬细胞(单核细胞衍生)在 MCT-和 SuHx-RV 中增加，并且 NLRP3 高表达。PAH 患者失代偿的 RV 中巨噬细胞-NLRP3 通路上调。培养的 MCT 单核细胞显示 NLRP3 活化，并且在共培养实验中导致心肌细胞线粒体损伤，而 MCC950 可以防止这种损伤。在体内，MCC950 减少了 NLRP3 的激活并消退了肺血管疾病和 RVF。SC-144 降低了 RV 巨噬细胞和 NLRP3 含量，阻止了 STAT3 激活，并改善了 RV 功能，而不会使肺血管疾病消退。

研究结论：

NLRP3-巨噬细胞活化发生在临床前 PAH 模型和 PAH 患者的失代偿 RV 中。抑制 GP130 或 NLRP3 信号可改善 RV 功能。PAH-RVF 是由 RV 炎症引起的，而不仅仅是由 RV 后负荷升高引起的这一概念表明了一种新的治疗范式。

本研究启示：

这项研究的结果揭示了右心室巨噬细胞中NLRP3炎症体激活途径对肺动脉高压(PAH)发展到RV衰竭(RVF)的病理学重要性。我们挑战传统的观点，即RVF主要是由PVR增加引起的，通过治疗RV炎症，以减少RV-巨噬细胞的积累(GP130拮抗剂，SC-144)和NLRP3炎症体的激活(MCC950)，独立于肺部血管。