这种新型抑制剂，能改善心肌缺血？
心肌缺血/再灌注(I/R)损伤已成为缺血性心脏病的重要治疗靶点，是全球范围内该病发病和致死的首要原因。目前缺少减缓心肌I/R损伤的有效手段。 CaMKII(Ca2+/钙调素依赖性激酶II)是包括I/R损伤在内的重症心脏疾病发病机理中的关键。保护机体免受心肌损伤和心脏疾病的重点策略是从药理学层面抑制CaMKII。迄今为止，临床治疗心脏疾病时仍没有以CaMKII为靶点的药物。此外，目前对于心脏中存在的主要CaMKII异构体CaMKII-δ，也缺少其选择抑制剂。
心肌缺血/再灌注(I/R)损伤已成为缺血性心脏病的重要治疗靶点，是全球范围内该病发病和致死的首要原因。目前缺少减缓心肌I/R损伤的有效手段。
CaMKII(Ca2+/钙调素依赖性激酶II)是包括I/R损伤在内的重症心脏疾病发病机理中的关键。保护机体免受心肌损伤和心脏疾病的重点策略是从药理学层面抑制CaMKII。迄今为止，临床治疗心脏疾病时仍没有以CaMKII为靶点的药物。此外，目前对于心脏中存在的主要CaMKII异构体CaMKII-δ，也缺少其选择抑制剂。
近期，一项来自Circulation的研究分析了CaMKII-δ抑制剂Hesperadin是否具有改善心肌缺血/再灌注损伤和抑制肿瘤生长的作用。
▎研究方法：
研究使用了小分子激酶抑制剂文库和高通量筛选系统，用于测定CaMKII-δ9(人类心脏中含量最高的CaMKII-δ剪切变体)激酶活性。使用培养的新生大鼠心室肌细胞、人胚胎干细胞源性心肌细胞和活体小鼠模型，由I/R(或缺氧/复氧)和过量表达CaMKII-δ9引发其心肌损伤，以Hesperadin对心肌细胞死亡和心脏疾病的保护作用。使用人癌细胞移植瘤BALB/c裸鼠评估Hesperadin在体内的抗癌效果。
▎研究结果：
Aurora B激酶抑制剂Hesperadin，具有体内抗癌活性，可以直接与CaMKII-δ结合，并通过ATP竞争机制特异性抑制CaMKII-δ活化。
在啮齿类动物和人胚胎干细胞源性心肌细胞中，Hesperadin在功能上改善了I/R及过量表达CaMKII-δ9引发的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。
一例人癌细胞移植瘤BALB/c裸鼠模型显示，Hesperadin能够在不引发心肌细胞死亡或心脏损伤的情况下，延缓肿瘤生长。
总的来说，Hesperadin是CaMKII-δ的特异性小分子抑制剂，具有心肌保护和抗肿瘤的双重作用。这些发现不仅表明，Hesperadin有望成为临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的先导化合物，还提供了一种癌症和抗癌治疗导致的心血管疾病的联合治疗策略。
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