188bet在线平台网址 患病率逐年上升，188bet在线平台网址 可引起多种并发症。其中，心血管疾病是导致188bet在线平台网址 患者致残和死亡的主要原因[1]。研究表明，我国33.9%的2型188bet在线平台网址 (T2DM)患者患有心血管疾病(CVD)，其中94.9%为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)[2]。188bet在线平台网址 是心血管疾病独立危险因素，心血管疾病是188bet在线平台网址 的最主要死因。

        近年来，新型降糖药物胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)受到越来越多的关注，它是以葡萄糖浓度依赖方式调控胰岛素和胰高糖素分泌来控制血糖，兼备降糖有效性及安全性，同时还具有明显的减重优势[3]，治疗地位在各大指南中也不断提升。

        《中国2型188bet在线平台网址 防治指南2020年版》(以下简称2020《CDS指南》)对T2DM患者诊疗路径做出更新，其中提出，对于合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其糖化血红蛋白(HbA1c)是否达标，只要没有禁忌症都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂。而对于不合并ASCVD或心血管高危因素、心衰、慢性肾脏病的T2DM患者在生活方式干预和二甲双胍治疗基础上，HbA1c仍不达标时，也可联用GLP-1RA进行治疗[4]。

        GLP-1RA家族多重降糖护心机制

        2020美国188bet在线平台网址 协会(ADA)Banting奖聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗[5]，强调了T2DM患者β细胞葡萄糖敏感性显著降低，并且β细胞葡萄糖敏感性与血糖值呈显著负相关[6-7];胰岛素抵抗与T2DM疾病的发生发展密切相关[8]，研究表明，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是T2DM患者CVD事件的独立危险因素 [9]。了解疾病发病机制是疾病管理和治疗的核心，随着对188bet在线平台网址 认识的不断深化。T2DM的疾病管理理念也在不断更新。以GLP-1RA为代表的新型降糖药物则为T2DM治疗带来新的转机。肠促胰素效应减弱是影响β细胞功能减退的主要因素，研究表明，予以GLP-1RA治疗可改善早期T2DM患者的β细胞功能，提高β细胞对葡萄糖的敏感性以促进胰岛素分泌，且显著减轻胰岛素抵抗[10-13]。

        大量研究证实GLP-1RA在人体内具有多重重要生理作用：GLP-1RA作用于胰腺的β细胞，可以葡萄糖浓度依赖性地诱导胰岛素分泌和合成，并促进细胞新生、抑制细胞凋亡。GLP-1RA还可作用于α细胞，抑制胰高糖素的分泌，在有效降低血糖的同时不增加低血糖发生。同时，GLP-1RA还可作用于肝脏、胃肠道、外周肌肉、大脑及心脏等多器官，达到减少肝糖输出;减弱胃肠运动，延缓胃排空，降低食欲，增加饱腹感，从而减少能量摄入，降低体重;还具有中枢保护和心脏功能保护的作用[14]。

        在明显、持久并安全地降低HbA1c和减重的同时，GLP-1RA的抗炎症，抗动脉粥样硬化作用是其心血管保护的主要机制：GLP-1RA和心脏GLP-1RA受体结合可以改善心肌缺血及保护心肌祖细胞;诱导内皮细胞一氧化氮(NO)的合成从而增加冠脉血流及保护内皮功能;减轻氧化应激;抑制血管细胞黏附因子在内皮的表达;减轻血管壁的僵硬度，其血管扩张及抗氧化的功能也可以起到抗动脉粥样硬化的作用[15]。均有助于GLP-1RA改善ASCVD。

        优化血糖管理，改善心血管结局

        血糖控制

        血糖控制是188bet在线平台网址 管理的首要目标，UKPDS研究经过长期随访证实，强化血糖控制可以明显减少T2DM患者的并发症，微血管并发症减少尤其明显。HbA1c每降低1%，多种并发症风险均显著下降，其中心衰和心肌梗死的发病率分别下降了16%和14%[16]。因此，早期控制血糖，实现HbA1c达标(HbA1c<7%)管理至关重要。包括中国T2DM患者的多项临床研究均证实，GLP-1RA能有效改善空腹及餐后2h血糖，降低HbA1c，降低体重[1]。

        目前我国上市的GLP-1RA包括日制剂贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽以及周制剂艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。以GLP-1RA日制剂利拉鲁肽为例，其可显著降低HbA1c，最高降幅达1.6%，HbA1c<7%的达标率达66%，可同时显著降低空腹血糖及餐后血糖[17-22]。

        GLP-1RA周制剂在有效降糖方面也取得突出的成绩。如司美格鲁肽无论单药应用还是联合其他口服药或胰岛素均可显著降低HbA1c，最高降幅达1.8% [23-32];而对于基线HbA1c水平不同的T2DM患者，不同剂量度拉糖肽(0.75mg，1.5mg)均可同时控制患者空腹血糖和餐后血糖从而降低HbA1c[33]。

        心血管保护

        188bet在线平台网址 治疗的远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的。包括全球56004例患者的7项大型临床研究荟萃分析显示，GLP-1RA降低3P-MACE(主要心血管不良事件：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件)风险12%，降低心血管死亡风险12%，减少致死性和非致死性卒中16%，减少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡风险12%，减少因心力衰竭住院9%，肾脏复合终点(新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡)减少17%，且安全性很好，未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险的增加[1]。这也成为兼顾降糖、护心的有效安全临床治疗方案。

        以利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽为代表，其心血管获益陆续被LEADER、SUSTAIN 6、REWIND研究证实(图2)。LEADER研究表明，与安慰剂对照组相比，利拉鲁肽显著降低MACE风险13%;同时显著降低心血管死亡风险22%;显著降低全因死亡风险15%。而SUSTAIN 6研究结果显示，司美格鲁肽可显著降低MACE风险达26%，主要由非致死性卒中风险降低39%。REWIND研究结果也显示，在伴心血管疾病和高危心血管疾病风险的T2DM患者，度拉糖肽可以减少3P⁃MACE，减少非致死性卒中风险[36]。同时这些研究显示这类药物可改善多重心血管危险因素，包括体重、血压、血脂等[35]。

        日制剂与周制剂，百花齐放

        为延长GLP-1的半衰期，增加其作用时间，不同GLP-1RA也采取了不同的手段。如日制剂利拉鲁肽通过对天然人GLP-1分子结构改变，将34位赖氨酸替换为精氨酸，在26位增加C16脂肪酸链，显著延长天然GLP-1的半衰期达13个小时，可实现每日一次注射给药。周制剂司美格鲁肽则是通过替换GLP-1分子第8位和第34位氨基酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链，实现体内半衰期进一步延长，半衰期长达7天[37-39]，实现了每周注射一次。艾塞那肽周制剂和度拉糖肽分别以微球蛋白技术和大分子蛋白IgG Fc片段结合，延长其半衰期而减少注射次数，大大方便患者提高依从性。

        当然日制剂和周制剂并存也为医生及患者提供了更多的选择，有助于临床上个性化降糖管理方案的实现。

        总结

        T2DM早期血糖达标可提高患者远期获益，心血管风险管理是188bet在线平台网址 管理的重要环节。随着188bet在线平台网址 治疗理念的不断更新，以单纯“控制血糖”为中心转向以个体化为中心，“改善心血管结局”为目标。GLP-1RA兼顾控制血糖， 并可改善血脂、血压、体重等多重心血管危险因素，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等部分GLP-1RA类药物在大型临床研究中显示出显著的心血管获益，进一步满足了临床治疗的远期获益需求。