H2S是一种无色带有臭鸡蛋味的有毒气体，一直以来人们只知道它的神经毒性及环境危害。研究表明，H2S是一种内源性多功能信号因子，在减少血管内膜增生，抑制粘附分子表达，氧化应激，维持正常脂质代谢等方面发挥着巨大的作用。H2S在体内由非酶途径及酶催化途径合成。例如，在红细胞中，葡萄糖、硫及电子载体(如NADH，NADPH和还原型谷胱甘肽(GSH))可自发反应生成H2S。Fe2S2，Fe3S4或Fe4S4团簇蛋白质的铁硫簇是非酶促生成的H2S的另一个来源。

如在神经元和星形胶质细胞的过硫化物中，铁氧还蛋白和“Rieske”蛋白等在存在还原剂(如谷胱甘肽)的情况下，H2S从结合的硫中释放出来。然而，在体内发挥绝大多数生理功能的H2S是由酶促反应产生的，H2S 的酶促反应主要与胱硫醚- 合成酶(CBS)，胱硫醚-裂合酶(CSE)，3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)三种关键酶有关。3-MST酶定位于线粒体，CBS和CSE存在于胞浆中。三种酶在体内分布具有差异性，我们关注更多的与动脉粥样硬化相关的胱硫醚-裂合酶(CSE)主要分布于血管系统。

H2S的生理效应因器官而异，在血管系统中，经研究证实，H2S有扩张血管的作用，如主动脉、门静脉、胃动脉、肠系膜动脉等，这种扩张血管的机制可能与KATP离子通道有关。近年来，H2S被发现有多重血管保护作用，它的这种保护作用被证实与多个信号通路相关，通过H2S/CSE途径，发挥其抗炎、抗氧化应激，降脂及稳定斑块的作用，同时能延缓 、慢性肾病相关的动脉粥样硬化加速效果。反之，内源性H2S合成减少会加速动脉粥样硬化进展。而在血管保护上，H2S与NO相互作用，弥补NO在某些条件失效，如在扰乱血流及血管切应力作用下，NO对血管的保护失效。

1.H2S对动脉内膜的保护作用

1)H2S抗炎作用

颈内动脉内膜增生的发生是一个复杂的过程，内皮功能障碍、血管炎症、VSMC增殖、血栓形成、单核细胞浸润和向巨噬细胞分化，以及病变驻留的巨噬细胞转化为泡沫细胞。其中炎症在其中发挥着重要作用，而H2S对血管炎症的影响是双重的，CSE-KO 患有急性胰腺炎的小鼠表现为更少的炎性因子的释放，一定程度说明H2S具有促炎作用。应用NAHS处理的小鼠表现为中性粒细胞的增殖增加及粘附，并以KATP通道依赖的方式增加内毒素血症。另一方面，近年越来越多的研究表明H2S的抗血管炎症作用，它的机制可能与单核细胞黏附分子、IL-1β、IL-18等炎性因子减少、调节某些趋化因子及减少细胞凋亡等有关。

研究发现，转染CSE小干扰RNA 可上调IL-1β和IL-18两种炎性细胞因子的表达，NaHS可抑制IL-1β和IL-18的产生，并上调H2S的合成。含巯基的ACE抑制剂佐芬普利拉是佐芬普利的活性代谢产物，它通过胱硫醚γ裂解酶(CSE)产生H2S 来控制血管内皮细胞的血管生成特性，研究发现在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中，其降低了内皮标志物CD40和CD31的表达，减少循环单核细胞和血小板的募集，并消除了IL-1β诱导的所有炎症，而这种作用在血管平滑肌细胞和成纤维细胞中同样存在。

相反，同型半胱氨酸抑制CSE基因转录，增加基因启动子甲基化，抑制CSE-H2S途径而引发炎症，这种抑制作用能被外源性补充H2S所阻断。在巨噬细胞介导的炎症方面，CSE-H2S途径也发挥一部分作用，动脉粥样硬化危险因子ox-LDL和Hcy破坏巨噬细胞内CSE-H2S的稳态，引发炎症反应，而这种影响是通过巨噬细胞CSE基因的甲基化，导致H2S产生减少。

2)H2S与NO的相互作用

内皮一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS，EC1.14.13.39)催化内皮细胞产生NO。在血管壁中，eNOS的表达主要局限于内皮细胞，对维护内皮细胞的稳态具有重要作用。H2S与NO 均为体内重要的气体信号因子，他们在动脉粥样硬化的发展中的作用也是相辅相成，人们将两种气体之间的相互影响叫做“Cross-talk”，然而其中的机制暂未明了。

实验证明，一旦动脉粥样硬化大鼠NO或H2S途径被阻断，它们中的任何一个都会出现代偿性增强。虽然H2S刺激eNOS激活，但内皮细胞中eNOS的表达受H2S的影响较小。NO 的产生受到CSE基因敲除的抑制，而CSE的过表达促进了NO 的产生。在动脉粥样硬化保护上，NO与H2S有相同的作用，包括血管舒张和调节血管张力，内皮细胞再生，抑制白细胞粘附，抑制血小板聚集使血液变薄，以及防止巨噬细胞的增殖和迁移。

在某些特殊情况下，H2S可以增加NO的合成，如在震荡剪切应力(0scillatory shearstress，OSS)相关的动脉硬化中，H2S 通过激活Akt/eNOS信号增加eNOS的表达，表现出对血管系统炎症反应的抑制作用。H2S对NO的这种促进作用确实存在，但目前机制尚未明确，有研究表明，体内给予50μmol/kg/d NaHS 7d后，小鼠多处组织miR-455-3p及eNOS表达显著增加，提示H2S可能通过miR-455-3p调节eNOS蛋白的稳定性和NO 的产生。相反，当eNOS不活跃时，H2S失去了许多有益的心血管效应。

这些研究表明，CSE-H2S途径的内源性H2S可以减轻内皮细胞的氧化应激，从而改善eNOS的激活状态，并产生与生理相关的NO水平。由于硫化物具有很强的亲核性，硫化氢的作用也可能是通过抗四氢生物蝶呤(BH4)氧化，保持适当的氧化还原状态来实现NO的最佳合成。

3)H2S对血脂及硬化斑块的影响

动脉粥样硬化相关的发病率和死亡率与易损斑块和复杂病变的存在密切相关。这些斑块含有脂质过氧化产物，如脂质过氧化氢、醛和羰基、钙和氧化还原活性铁等。高脂饮食则明显降低大鼠主动脉内皮细胞CSE的表达，多处组织细胞H2S的产生减少。高表达CSE基因的转基因小鼠(TG/KO)动脉粥样硬化斑块缩小，血脂水平降低。

而在apoEKO的小鼠应用GYY4137可抑制氧化低密度脂蛋白诱导的RAW 264.7细胞脂质蓄积，减少了低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞相关泡沫细胞的产生，减少了动脉粥样硬化斑块的产生，这种抗脂质沉积的作用有可能与NF-κB转录有关。有研究用免疫荧光法检测主动脉血管平滑肌细胞中S-亚硝化蛋白的水平发现，高脂饮食的小鼠应用H2S后，主动脉粥样硬化病变面积明显减小，脂质和巨噬细胞聚集明显降低，主动脉血管平滑肌细胞蛋白S-亚硝化水平出现显著增高，提示H2S可能通过上调蛋白S-亚硝化水平，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从而抑制动脉粥样硬化的发展。

多项研究均表明H2S通过半胱氨酸S-硫水化作用，将主要负责脂质代谢的蛋白质亚群S-硫水化，发挥其细胞保护作用，清除自由基，抑制氧化应激。此外，TET2蛋白是一种DNA 去甲基化酶，通过DNA去甲基化调节基因表达，在包括动脉粥样硬化在内的多种疾病中发挥重要作用。有研究者发现，TET2能上调CSE/H2S系统，抑制NF-κB的活化，导致ICAM1 和VCAM1 的表达减少，减弱THP1细胞与氧化低密度脂蛋白激活的人脐静脉内皮细胞的黏附，TET2对氧化低密度脂蛋白诱导的HUVEC功能障碍有保护作用。

单核细胞趋化因子受体CX3CR1和CCR2参与了动脉粥样硬化的发病过程，内源性H2S生成减少使得CCR2和CX3CR1出现高表达，单核细胞表型转化可能使稳定型冠心病患者易损斑块破裂。同样，apoEKO小鼠应用外源H2S治疗，斑块胶原含量和血管平滑肌细胞计数增加，斑块稳定性得到加强。

2.H2S抗动脉内膜增生的相关信号通路

H2S作为新发现的一种气体递质，在人体内发挥重要生理作用，这种作用的相关信号通路暂不完全清楚。硫氧还原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)在氧化应激时的炎症信号转导过程发挥重要作用，硫氧还原蛋白是一种普遍存在的具有硫醇还原特性的蛋白质，也是TXNIP的内在结合伙伴，它与TXNIP结合并使其处于非活性状态，在氧化应激和ROS水平增加的情况下，TXNIP从硫氧还原蛋白释放出来，并与NLRP3结合，从而激活炎症小体参与炎症信号转导，应用NaHS 降低TXNIP、NLRP3、Asc、Caspase-1和IL-1β的蛋白水平，研究提示H2S代谢可能通过H2S/CSE-TXNIP-NLRP3-IL-18/IL-1β-NO信号通路与AS发生联系。

在血管钙化方面，H2S通过增强NADPH脱氢酶-1(NQO1)表达，通过Keap1-NRF2氧化还原传感/应激反应系统阻止循环钙蛋白颗粒(CPP)介导的平滑肌细胞钙化。ATP结合盒转运体A1(ABCA1)在动脉粥样硬化形成中起关键作用，外源性H2S通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体а(PPARа)核转位上调肝脏ABCA1表达，发挥抗动脉粥样硬化作用。H2S上调血管紧张素Ⅱ(ACEⅡ)，将促动脉粥样硬化的血管紧张素Ⅱ(AngII)转化为抗动脉粥样硬化的血管紧张素1-7(Ang-1-7)，从而显著减轻动脉粥样硬化的严重程度，发挥血管保护作用。

sirtuin-1(SIRT1)是一种组蛋白去乙酰化酶，通过调节某些功能蛋白的乙酰化而具有抗动脉粥样硬化的作用，H2S 硫酸化SIRT1，增强SIRT1与锌离子的结合，进而促进其脱乙酰基活性，增加SIRT1的稳定性，从而减少动脉粥样硬化斑块的形成。胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)通过其受体(IGF-1R)对血管系统产生多种生理和病理生理效应，包括刺激SMC增殖和迁移、抑制SMC凋亡等。

H2S显著下调IGF-1R的表达，刺激IGF-1R的S-硫酸化，减弱IGF-1与IGF-1R的结合，减少血管平滑肌细胞的增殖。此外，内源性H2S含量的差异调节了内源性前列腺素E2的产生，接着前列腺素E2调节基质金属蛋白酶(MMP)活性参与血管壁重塑过程，在动脉粥样硬化的血管重构可能发挥关键作用。

3.可能的临床意义

H2S动态平衡失调与动脉粥样硬化和高血糖内皮损伤的发病机制有关。因此，应用H2S释放药物或通过基因治疗提高内源性H2S水平可能有助于恢复内皮功能，拮抗心血管疾病的进展。外源性H2S 供体(如NAHS，NA2S，GYY4137，FW1256)的治疗通过改变CSE的表达和活性来影响内源性H2S的产生20，54。外源性H2S处理可以剂量依赖的方式调节CSE的表达：50μM，75μM下调，5μM，25μM 上调，高于100μM 抑制。多种药物通过调节CSE表达发挥药物效应，如二甲双胍促进H2S生成减轻动脉粥样硬化，研究认为高糖加速动脉粥样硬化，而H2S显著上调单核细胞GCLC、GCLM 的表达和谷胱甘肽(GSH)的形成，对高糖造成的内皮损伤具有保护作用。

研究证明H2S对 加速动脉粥样硬化具有保护作用。肾脏疾病患者，尿毒症加速动脉粥样硬化，H2S通过常规蛋白激酶CβⅡ(cPKCβⅡ)/AKT信号通路调节尿苷产生，发挥对尿毒症加速动脉粥样硬化(UAAS)保护作用。针对H2S的这种潜在治疗价值，经典药物联合H2S供体被提出用于相关疾病的治疗。新型H2S释放型阿司匹林ACS14与传统阿司匹林比较能显著下调动脉粥样硬化斑块中CX3CR1的表达，很大程度上阻止了动脉粥样硬化的形成和发展。此外，在冠心病病人中，血浆H2S水平降低与心血管危险因素及死亡率有关，可作为心血管死亡率的独立预测因子。

综上所述，H2S对颈内动脉内膜增生相关的动脉粥样硬化具有保护作用，包括 加速的动脉粥样硬化及尿毒症加速的动脉粥样硬化，具有广阔的临床应用空间。为缺血性脑病的治疗及研究提供新的思路。

来源：吴飞,魏祥品,汪洋.H2S对颈内动脉内膜增生影响的研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2020,33(04):251-256.