Press Release

ESC 2020 | EXPLORER-HCM

该研究主要作者，意大利佛罗伦萨卡雷吉大学医院的Iacopo Olivotto教授说：“这项关键性试验的结果支持了梗阻性肥厚型心肌病(HCM)疾病特异性治疗的作用，这种治疗方法不仅控制症状，而且治疗病因。”

每500人中就有1人患有HCM，其定义为不能用其他心脏或全身性疾病来解释的左心室肥厚。大多数HCM患者有梗阻性HCM，合并有心肌肥厚、过度收缩和二尖瓣运动异常。

瓣膜阻塞或左心室到主动脉的血流减少，称为左心室流出道(LVOT)梗阻。

常见症状包括呼吸困难，非典型胸痛，心悸，疲劳，头晕或晕厥。有些人几乎没有症状。但HCM是一种使人衰弱、影响生活的疾病，导致身体受限和生活质量下降。在一些患者中，左心室重构可进展为难治性心力衰竭。

目前可用的医学治疗侧重于缓解症状，而未能解决梗阻性HCM的根本原因。这些非特异性药物通常疗效一般或有严重的副作用。外科室间隔切除术及室间隔酒精消融术是有效的，但具有侵入性手术固有的风险，需要特殊的专业知识，所以并不总是可用的。因此，对梗阻性HCM进行有效的药物治疗是一个尚未得到满足的重要需求。

Mavacamten是一种一级心肌肌球蛋白抑制剂，直接作用于HCM的病理生理学，恢复心脏的正常功能。在早期临床试验中，mavacamten治疗可显著改善梗阻性HCM患者的症状、身体功能、运动能力和生活质量，并减少LVOT梗阻。

EXPLORER-HCM是一项关键的、全球性、三期、随机、安慰剂对照的临床试验，测试了mavacamten治疗症状性阻塞性HCM的有效性和安全性。共有251名患者每天服用一次mavacamten或安慰剂，为期30周。选择终点来评估受试者运动能力、症状、左室流出道梗阻、功能状态和生活质量。

主要终点评估了30周时与安慰剂组相比，mavacamten对症状和心功能的治疗效果。其定义包括VO2峰值提高≥1.5 ml/kg/min，同时NYHA分级提高≥1;或VO2峰值改善≥3.0 ml/kg/min，而NYHA分级没有下降。

次要终点包括运动后LVOT压力梯度峰值水平的变化，患者报告的结局指标如堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分(KCCQCSS)和HCM症状问卷呼吸短促(HCMSQ SoB)子分数。

在第30周，45名(36.6%)服用mavacamten的患者出现主要复合终点，而安慰剂组为22名(17.2%)(P=0.0005)。所有次要终点，包括运动后LVOT梯度和患者报告的结果，也显示，mavacamten与安慰剂相比在统计学上有显著改善(均P<0.0006)。

mavacamten的安全性和耐受性与安慰剂相似。8.1%的mavacamten组患者报告了11例严重不良事件，而安慰剂组中有8.6%的患者发生了20例严重不良事件。4例接受mavacamten治疗的患者发生严重心脏不良事件(2例房颤，2例应激性心肌病)，4例安慰剂组患者发生(3例房颤、1例房颤和充血性心力衰竭)严重心脏不良事件。

Olivotto 教授说：“研究结果的整体性和一致性表明，与安慰剂相比，在接受HCM常规治疗的患者中，mavacamten治疗的益处更大。Mavacamten改善了梗阻性HCM患者的功能、LVOT梯度、症状和生活质量的关键方面，总体上耐受性良好。”

Abstract

ESC 2020|EXPLORER-HCM

研究背景心肌收缩过度是肥厚型心肌病的重要病理生理异常，是左室流出道(LVOT)梗阻的主要决定因素。现有的用于肥厚性心肌病的药物选择不充分或耐受性差，并且不是疾病特异性的。我们的目的是评估一级心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病的有效性和安全性。

研究方法在这项随机对照试验中，共有13个国家68个临床心血管中心进行了安慰剂对照试验，纳入有症状(NYHA Ⅱ级或Ⅲ级)的梗阻性肥厚型心肌病患者。所有参与者在基线时的左心室流出道(LVOT)梯度(静息和/或诱发)≥50 mmHg。1:1分配为接受mavacamten治疗(从5 mg开始)或安慰剂治疗30周。每2-4周进行一次随访以评估患者状态。评估包括超声心动图、心电图、实验室采血和mavacamten血浆浓度。主要终点包括VO2峰值提高≥1.5 ml/kg/min，同时NYHA分级提高≥1;或VO2峰值改善≥3.0 ml/kg/min，而NYHA分级没有下降。次要终点包括运动后LVOT压力梯度峰值水平、pVO2、NYHA分级、堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分(KCCQ-CSS)和肥厚性心肌病症状问卷呼吸短促子评分(HCMSQ-SoB)的变化。

研究结果在2018年5月30日至2019年7月12日期间，筛查了429名患者，最终纳入251名(59%)患者，随机分配到mavacamten组(n=123[49%])或安慰剂组(n=128[51%])。123名服用mavacamten的患者中有45名(37%)发生了主要终点，而安慰剂组中有22名(17%)发生了主要终点(差异 19.4%，95%CI 8.7~30.1;P=0.0005)。与安慰剂组相比，服用mavacamten的患者在运动后LVOT梯度降低更多(-36 mm Hg，95%CI -43.2~-28.1;P<0.0001)，pVO2增加更大( 1.4 ml/kg/min，0.6~2.1;P=0.0006)，症状评分改善(KCCQ-CSS 9.1，5.5~12.7;HCMSQ-SoB -1.8，-2.4~–1.2;P<0.0001)。在mavacamten组中，34%的患者至少改善了一个NYHA等级(mavacamten组123名患者中80例 vs. 安慰剂组128名患者中40例;95%CI 22.2~45.4;P<0.0001)。安全性和耐受性与安慰剂相似。治疗引起的不良事件一般比较轻微。安慰剂组有一名患者猝死。

研究结论mavacamten治疗可改善梗阻性肥厚型心肌病患者的运动能力、LVOT梗阻、NYHA功能分级和健康状况。这项关键性试验的结果突出了针对疾病特异性治疗的好处。

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