Circulation：长QT综合征的遗传结构和易感性
长QT综合征(LQTS)是一种罕见的遗传病，是年轻人心脏猝死的可预防的主要原因。在高达80%的先证者中都发现了一种具有较强因果效应的罕见遗传变异，而级联家族筛选显示这类遗传突变具有不完全外显性。此外，尽管对已知基因进行了基因检测，但仍有一部分LQTS病例未明确遗传致病因素。这些结果增加了效应小的常见遗传变异对LQTS的临床表现有贡献的可能性。本研究旨在定性和定量常见遗传变异对LQTS疾病易感性的贡献。
长QT综合征(LQTS)是一种罕见的遗传病，是年轻人心脏猝死的可预防的主要原因。在高达80%的先证者中都发现了一种具有较强因果效应的罕见遗传变异，而级联家族筛选显示这类遗传突变具有不完全外显性。此外，尽管对已知基因进行了基因检测，但仍有一部分LQTS病例未明确遗传致病因素。这些结果增加了效应小的常见遗传变异对LQTS的临床表现有贡献的可能性。本研究旨在定性和定量常见遗传变异对LQTS疾病易感性的贡献。
研究人员对1656例无亲缘关系的LQTS患者和9890位对照进行全基因组关联分析以鉴别遗传易感性的单核苷酸多态性(SNP)。估计LQTS的共有突变的遗传性，并检验了LQTS易感性与其他心脏特点的遗传相关性。
全基因组关联分析在NOS1AP、KCNQ1和KLF12附近鉴定出3个具有统计学意义的LQTS相关位点，并在KCNE1基因上鉴定出一个错义突变(p.Asp85Asn)。遗传分析显示，在LQTS整体易感性中，约15%的变异是由常见遗传变异导致的。在一般人群中，LQTS的易感性与QT区间具有较强的全基因组遗传相关性。在LQTS病例中，由既往与QT间期相关的常见变异组成的多基因风险评分高于对照组;而且，值得注意的是，在LQTS患者中，基因型阴性患者的多基因风险评分高于基因型阳性患者。
结论：本研究确定了常见遗传变异对LQTS易感性的重要作用，证实了一般人群中QT间期的遗传调控与导致LQTS易感性的遗传因素之间相互重叠。使用多基因风险评分分析聚集普通人群中调节QT间期的常见遗传变异，为致病变异不明的LQTS患者的多基因结构提供了证据。
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