年纪轻轻有点胖血脂还高，小心这个病缠上你！
你有没有在诊室接待过这样的病患，或者身边有这样的朋友：40来岁的中年男性，体格检查没发现明显异常，看着就是妥妥的正常人一枚。唯一就是体重指数（BMI）达到了33kg/m2，实验室筛查显示低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）284mg/dl。根本没当回事，仅仅是因为“一级亲属”中有兄弟姊妹被确诊为冠心病，有些严重的甚至需要接受“搭桥”手术，才猛然担忧起自己的健康。此时，千万别遗漏了这个容易被忽视的疾病......
你有没有在诊室接待过这样的病患，或者身边有这样的朋友：40来岁的中年男性，体格检查没发现明显异常，看着就是妥妥的正常人一枚。唯一就是体重指数（BMI）达到了33kg/m2，实验室筛查显示低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）284mg/dl。根本没当回事，仅仅是因为“一级亲属”中有兄弟姊妹被确诊为冠心病，有些严重的甚至需要接受“搭桥”手术，才猛然担忧起自己的健康。
对于这样的情况，接诊医生该作何考虑？
是的，千万别遗漏了这个容易被忽视的疾病——家族性高胆固醇血症（FH）。
简易识别：“两高”有没有上身
这是一个常染色体（共）显性遗传病，也是比较常见的单基因遗传紊乱。最常见的致病基因为低密度脂蛋白受体（LDLR）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK）以及载脂蛋白（Apo）B突变基因。
目前认为，全球预估人群发病约为1:250，而我国研究数据显示患病率为0.28%（标化后为0.18%）。虽然在普通人群罕见，但在冠状动脉疾病患者中检出率可以达到3.5%，因胸痛就诊患者中检出率为2.7%。
得了这个病，最典型是“两高”特征：一是，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高；二是，早发冠状动脉疾病风险升高，我国患者还更常见皮肤/腱黄色瘤和脂性角膜弓。相比普通人，FH患者冠状动脉疾病风险增加3.5~13.0倍，30岁人群最为显著。未被识别和治疗的患者，其终身冠状动脉疾病风险将高出一般人群大概20倍。
筛查与诊断：临床、实验室“双管齐下”
本文开头那位就诊的患者，恰恰具备“两高”特征，虽然医生在第一时间发现了可疑者，最终到底能不能确诊FH，按着下表的流程套一套就水落石出啦~
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北美和欧洲FH临床诊断流程 |
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美国早期诊断早期预防组织（MEDPED）可能杂合子FH诊断标准 |
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总胆固醇水平（TC，mg/dl） |
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年龄 |
一级亲属患FH |
二级亲属患FH |
三级亲属患FH |
普通人群 |
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<20 |
220 |
230 |
240 |
270 |
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20~29 |
240 |
250 |
260 |
290 |
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30~39 |
270 |
280 |
290 |
340 |
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≥40 |
290 |
300 |
310 |
360 |
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荷兰临床脂质网络诊断标准（评分） |
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标准 |
分值 |
诊断FH：.>8分 可能FH：6~8分 可疑FH：3~5分 |
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一级亲属早发心血管病，男性<55岁，女性<60岁， 或一级亲属LDL-C ≥190mg/dl |
1 |
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所有早发冠心病患者 |
2 |
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所有早发脑血管疾病或外周血管疾病患者 |
1 |
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腱黄色瘤 |
6 |
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脂性角膜弓（<45岁） |
4 |
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LDL-C ≥805mmol/L（330mg/dl） |
8 |
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LDL-C 6.5~8.4mmkol/L（250~329mg/dl） |
5 |
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LDL-C 5.0~6.4mmol/L（190~249mg/dl） |
3 |
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LDL-C 4.0~4.9mmol/L（155~189mg/dl） |
1 |
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基因筛查结果阳性（LDLR，PCSK9，ApoB） |
8 |
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英国西蒙·布鲁姆FH注册诊断标准（字母分级） |
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标准 |
分级 |
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总胆固醇：成人>290mg/dl或,>16岁儿童>260mg/dl；或者LDL-C：成人>190mg/dl或,>16岁儿童>155mg/dl |
A |
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腱黄色瘤患者或一级亲属确诊 |
B |
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基因筛查结果阳性 |
C |
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早发心肌梗死家族史：二级亲属50岁前发病或一级亲属60岁前发病 |
D |
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高脂血症家族史：一级亲属/二级亲属TC≥290mg/d，或子女/同龄兄弟姐妹>260mg/dl |
E |
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家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识（2018） |
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筛查对象 ·早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者 ·早发冠心病家族史 ·成人LDL-C≥3.8mmol/L，儿童≥2.9mmol/L ·黄色瘤或脂性角膜弓
成人诊断标准：符合下列3条中2条4.73.6mmol/L ·皮肤/腱黄色瘤或<45岁存在脂性角膜弓 ·一级亲属患FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者
儿童诊断标准：未经治疗LDL-C≥3.6mmol/L且一级亲属患FH或早发冠心病
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家族性高胆固醇血症诊断指南比照 |
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NLA（2011） |
AHA/ACC（2018） |
ESC（2019） |
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·血清胆固醇升高患者常规筛查 ·可疑FH：成人LDL-C≥190mg/dl ·可疑FH：儿童或年轻人LDL-C≥160mg/dl ·可疑FH：非HDL-C≥190mg/dl ·LDL-C高出正常值范围或存在早发冠心病家族史的所有患者 ·存在早发冠心病家族史的儿童，2岁时需筛查血脂谱
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原发性LDL-C≥190mg/dl患者应启动高强度他汀治疗
儿童需启动FH诊断和治疗： ·存在早发冠心病或高胆固醇血症家族史，需在2岁筛查血脂谱（Ⅱa推荐） ·无早发冠心病家族史，需在9~11岁、17~21岁接受血脂谱或空腹非HDL-C筛查（Ⅱb推荐）
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患者存在以下特征，考虑FH： ·冠心病发病年龄，男性<55岁，女性<60岁 ·亲属发生过早死亡或非致死性ASCVD ·亲属确诊腱黄色瘤 ·成人LDL-C≥190mg/dl ·儿童LDL-C≥150mg/dl ·一级亲属患FH |
NLA：美国国家脂质协会；AHA，美国心脏协会；ACC，美国心脏病学会；ESC，欧洲心脏病学会。
治疗组合：基础干预+最大耐受剂量他汀
不仅在国内，FH的诊断率和治疗率仍差强人意。
当前推荐的治疗策略包括治疗性生活方式改善、药物治疗、脂蛋白血浆置换、肝脏移植等。其中，低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食、戒烟限酒、坚持规律的中等强度体育锻炼是基础措施。药物治疗一般在确诊FH后立即启动，若药物天河治疗效果欠佳，才考虑脂蛋白血浆分离置换疗法。
我国《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》建议：
·成人首选他汀类药物，建议使用最大耐受剂量
·单药效果不佳或因不良反应无法耐受时可联合不同类别调制药物，如胆固醇吸收抑制剂；
·经上述治疗扔不达标者，他汀类药物加用PCSK9抑制剂。
危险分层：影像技术来帮忙
尽管如今拥有的众多公认的临床和实验室指标，可以协助临床医生完成FH患者的预后评估，而我们更迫切地需要对无症状的FH患者已经存在的亚临床冠状动脉粥样硬化进行危险分层，从而实现个体化诊疗。
人们把这一希望寄托于动脉粥样硬化影像技术，它们是颈动脉内膜厚度（cIMT）、冠状动脉钙化（CAC）评分、冠状动脉CT造影（CCTA）。
参考文献
1. Jeffrey Kolominsky, Ravi Choxi, Mahmoud Al Rifai,et. Familial Hypercholesterolemia: Cardiovascular Risk Stratification and Clinical Management.www.acc.org/latest-in-cardiology .
2. 彭道泉，赵水平. 中国家族性高胆固醇血症诊疗现状及进展，中国循环杂志，2020，35（4），411-416.
3. 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组 , 中华心血管病杂志编辑委员会. 《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》.中华血管病杂志，2018，46（2），99-103.
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