1 型和2 型 患者的骨质量受损，骨折风险升高。由于 患者的骨密度不一定下降，而且各种 治疗有可能对骨骼产生影响，给临床上如何管理 患者的骨折风险带来了挑战。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会、中华医学会内分泌学分会、中华医学会 学分会和中国医师协会内分泌代谢科医师分会共同组织专家，在充分汇总复习文献的基础上，就如何在 患者中评估骨折风险、实施骨质疏松防治、合理使用各类降糖药物等问题达成共识。

         患者的骨折风险

        1型 患者

        1型 常起病于青少年时期，胰岛素绝对不足、胰岛素样生长因子Ⅰ的缺乏、高血糖、渗透性利尿导致的骨钙丢失、自身免疫和炎症反应损害等因素很容易引起成骨功能减退，骨强度下降，并可能影响到骨量峰值的获得。大多数研究显示1型 患者前臂骨密度中度下降，髋部及腰椎的骨量较年龄匹配的正常人减少。

        2型 患者

        大量流行病学研究表明， 患者的骨折风险明显超过普通人群，其骨折部位多见于髋部、足部和近端股骨。

        造成2型 患者骨折的主要外因是患者更容易跌倒。低血糖、夜尿增加、视力下降(视网膜病变或白内障)、平衡功能减退(神经病变、足部溃疡、截肢)、直立性低血压和反应减退等都与 患者的跌倒及其所引起的骨折有关。

         患者的骨质量评估

        目前，可以用于评估 患者骨折风险的手段包括：骨折风险评估工具(FRAX)、骨小梁评分(TBS)、高分辨率外周定量计算机断层扫描(HR-pQCT)等。

        FRAX

        这是一款在线工具，该软件包含12项因素(性别、年龄、身高、体重、既往脆性骨折史、父母髋部骨折史、是否目前仍然吸烟、是否长期服用糖皮质激素类药物、是否有类风湿关节炎、是否有其他继发性骨质疏松因素、是否每日饮酒超过3个单位以及股骨颈骨密度)，可评估未来10年髋部骨折和主要骨质疏松骨折的发生概率。但FRAX会低估2型 患者的骨折风险。

        TBS

        TBS是一个间接评估骨小梁微结构的临床工具，该技术已被广泛应用于评估原发性和继发性骨质疏松。对于绝经期后的2型 患者，TBS能更好地预测其骨折风险。

        HR-pQCT

        这是一种新型无创的影像学检测方法，能够定量评价桡骨和胫骨远端皮质骨和松质骨的骨小梁微结构和骨矿物质密度。

         治疗药物和代谢手术对骨代谢的影响

        降糖药和减肥手术对 患者骨代谢有影响，目前关于降糖药物对骨代谢的影响引起了越来越多的关注。

        噻唑烷二酮

        降糖药物对骨代谢的影响越来越受到关注，这是因为服用噻唑烷二酮(TZD)类药物后，骨折发生率升高。这种情况主要见于罗格列酮，也见于吡格列酮。然而，最新的一项系统综述和Meta分析没有发现吡格列酮增加 患者的骨折风险。

        二甲双胍

        双胍类药物能增加去卵巢(OVX)大鼠骨量，改善骨质量，还能降低2型 患者骨折风险。其机制与二甲双胍降低核因子-κβ受体活化因子(RANK)表达，抑制破骨细胞分化，抑制骨髓基质干细胞产生琥珀酸，减弱后者促进破骨细胞分化和骨吸收活性的作用有关。

        包括ADOPT研究在内的数项临床研究，在2型 和1型 患者中评估了二甲双胍对骨折的影响，在校正既往骨折史等因素后，二甲双胍可使任何部位的骨折风险降低19%。但最近一项研究未发现二甲双胍治疗有提高2型 患者骨密度和TBS的作用。

        胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

        对 患者使用利拉鲁肽和艾塞那肽后骨折发生率的Meta分析显示，前者的骨折风险更低，而后者至少不增加骨折风险。最近一项Meta分析显示，与其他抗 药物相比，2型 患者应用GLP-1受体激动剂治疗，尤其是艾塞那肽治疗后的骨折风险明显下降。

        二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂

        DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗的骨折风险低于磺脲类与二甲双胍联合治疗。总体而言，此类药物对骨折的影响偏向于中性。

        钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

        SGLT-2抑制剂通过促进尿糖排泄、降低体重等多重作用，起到降低血糖的疗效。然而SGLT-2抑制剂会增加肾小管对磷的重吸收，从而可能影响到钙磷代谢，使血磷升高，刺激PTH分泌，造成骨吸收增强。因此，此类药物对骨骼的影响引起了人们的高度关注。

        国际多中心的RCT研究没有发现达格列净对2型 患者骨形成、骨吸收指标和骨密度有影响。在对恩格列净Ⅰ～Ⅲ期临床试验的分析中(n>12 000)，以骨折作为不良事件的比例在恩格列净组与安慰剂组和格列美脲组之间相当，即恩格列净并不增加骨折风险。

        α-糖苷酶抑制剂

        有关α-糖苷酶抑制剂对骨代谢影响的报道非常有限，尚不足以得出提示性的结论。

        磺脲类药物

        磺脲类药物对骨折一般呈现至少中性或有益的效果，但应注意用药后的低血糖对跌倒和骨折的影响，尤其当磺脲类药物与TZD类药物合用时，骨折风险高于二甲双胍加DPP-4抑制剂等其他联合用药。

        胰岛素

        多项临床研究显示，胰岛素的应用与非椎体骨折风险升高有关。最近一项来自550万例患者数据库的真实世界研究中，与单用二甲双胍者相比，胰岛素单药治疗[校正的OR1.63(95%CI 1.30～2.04)]或联合二甲双胍或磺脲类治疗[校正的OR 1.29(1.07～1.56)]，都与骨折风险升高有关。

        需要指出的是，应用胰岛素的 患者往往病程比较长，并发有多种 慢性并发症，注射胰岛素后出现低血糖的风险较高，这些都与 患者的跌倒和骨折风险有关。因此，胰岛素对 患者骨折的影响更可能是作为长期 的一个混杂因素。

        代谢手术

        代谢手术后出现的体重快速下降、摄食不足和肠道营养吸收不良等会影响患者的骨骼健康。接受Roux-en-Y 胃旁路术的绝经后妇女在术后半年也可能出现骨小梁微结构的受损和骨密度下降。代谢手术后的骨密度下降也见于中国肥胖患者，尤其是女性。因此，对于拟进行代谢手术的患者，需在术前仔细评估其骨折风险，并在术后给予必要干预。

        骨质疏松治疗药物对糖代谢的影响

        骨骼是一种内分泌器官，基础研究提示骨骼对糖代谢和能量代谢具有一定调控作用，因此各种骨质疏松治疗药物对糖代谢的影响也引起了人们的关注。

        钙和维生素D

        钙和维生素D是维持骨骼健康的基本要素，是骨质疏松治疗的基础。大量人群研究显示维生素D缺乏与肥胖和糖代谢受损相关。纵向随访研究和Meta分析也显示维生素D状态与新发2型 风险有关。

        双膦酸盐

        双膦酸盐是一种抗骨吸收药物，广泛用于原发性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松的治疗。无论是否合并2型 ，绝经后妇女的体重、脂肪量、血清瘦素、胰岛素和血糖等指标并不受抗骨吸收制剂的影响。

        甲状旁腺素1-34[PTH(1-34)]

        PTH(1-34)是一种促骨形成制剂，具有提高骨密度、改善骨质量的作用。临床前研究显示，PTH(1-34)在显著提高2型 大鼠骨密度和血清骨形成标志物骨钙素水平的同时，可改善2型 大鼠的胰岛素抵抗。在人体研究中，PTH(1-34)治疗绝经后骨质疏松妇女3个月后，患者体重和脂肪量也减少，但血糖和胰岛素水平无变化。

        激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂(SERM)

        来自两项大型临床试验(WHI和HERS)的结果提示，激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬可改善高胰岛素血症绝经后妇女的胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，但该作用似乎与其抗骨吸收活性无关，而是雌激素本身保护β细胞的结果。

        核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂

        在以RANKL抑制剂地舒单抗(迪诺塞麦)为骨质疏松治疗药物的临床试验中，未发现该药与患者的空腹血糖、胰岛素抵抗或 发生率有关，也未观察到迪诺塞麦对 前期和 患者血糖有影响。

        硬骨抑素单抗

        来自骨细胞的硬骨抑素能通过抑制Wnt-LRP5/6信号途径，抑制骨形成。抗硬骨抑素单抗也已经成为一种新型抗骨质疏松药物。然而有关硬骨抑素及其单抗对糖代谢的影响还需进一步观察。

         患者骨折风险的综合管理

        控制血糖是关键

        对 患者而言，控制血糖仍然是首要的关键问题，应平稳降糖，避免低血糖，减少 相关的各类并发症。

        仔细选用降糖药物

        对高骨折风险 患者，应该选用不影响骨代谢、甚或有骨保护作用的降糖药物，如二甲双胍、GLP-1受体激动剂;对绝经后妇女或高骨折风险的男性，避免使用TZD类药物，尤其避免联合使用磺脲类药物和TZD类药物;对SGLT2抑制剂卡格列净在CANVAS研究中所出现的骨折发生率升高问题，虽然尚未在其他研究中得到重复，但要引起重视，尤其当患者为有心血管疾病风险的老年人，或基线肾小球滤过率低或正在进行大剂量利尿剂治疗时，需评估其骨折风险。

        特别关注儿童青少年1型 患者的骨折风险

        1型 患者的骨折风险可以在早于达到骨量峰值的年龄就开始升高。因此，一定要注意儿童青少年1型 患者骨折风险的评估和管理。注意筛查1型 患者其他自身免疫性疾病，如乳糜泻，因为后者不仅发病率高，而且与患者的低骨密度有关。

        倡导健康生活方式

        运动有助于改善骨强度和骨骼生物力学性能。 患者应该改变生活方式，适度运动，均衡饮食，补充足够的钙和维生素D，这对儿童青少年1型 患者尤为重要;此外，还应减少钠盐摄入，戒烟。但 患者，尤其是1型 患者在增加体力活动时，更要注意调整进食和胰岛素剂量，避免低血糖后的跌倒。

        专家共识要点

        1. 患者骨质量下降，骨折风险升高;

        2. 患者，尤其是高危骨折患者应避免使用TZD类药物，注意个别SGLT2抑制剂可能存在的骨折风险;代谢手术后的骨骼健康问题值得关注;

        3. 患者的DXA骨密度和FRAX评分会低估骨折风险，但其变化仍然能提示骨折风险;

        4. 以FRAX评估 患者骨折风险时，建议将类风湿关节炎替换 ;仍然可以DXA检测并随访 患者的骨密度;

        5. 患者的骨折风险管理原则同原发性骨质疏松症，当以骨密度 T值作为决定是否起始抗骨质疏松药物治疗时，其阈值仍然建议为-2.5;根据患者病情，个体化选用骨质疏松药物; 患者可以应用抗骨吸收制剂或骨形成促进剂;如果拟采取序贯治疗，则先促骨形成治疗，后抗骨吸收治疗。

        来源：中华 杂志2019年7月第11卷第7期