近日，《NEJM》在首页同时发布Inclisiran的两篇III期临床研究结果论文，这两篇文章都显示出Inclisiran对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平存在显著降低效果，平均最高可达到与对照组相比52.3%的下降幅度，且该药一次给药有效期可持续180天，可能对增强患者用药依从性提供帮助。

(NEJM一口气发布的两篇论文，左侧是Inclisiran对高LDL-C患者的试验，右侧是Inclisiran对杂合性家族性高胆固醇血症的试验)

值得注意的是，在此次美国心脏病学学会(ACC)与世界心脏病大会(WCC)联合召开的年度科学会议上，Inclisiran的III期临床研究也将在Featured Clinical Research I专题中线上发布。

Inclisiran是一种干扰RNA治疗剂，主要通过降低肝脏合成PCSK9的水平，来降低循环系统LDL-C水平以及降低总体的心血管事件风险。因此PCSK9的下降情况也是该药物研究的一个衡量指标。

目标人群都是谁?

ORION-10和ORION-11这两项随机对照双盲平行研究虽然主要针对的是患有动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)的患者，但是在纳入样本上有些许差异。

ORION-10主要纳入美国患者，共1561人入组随机对照双盲试验，其中781人进入治疗组，对照组780人。ORION-11主要纳入欧洲和南非患者，1617人入组试验，其中810人进入治疗组，对照组807人。与前者不同，后者入组的白人患者更多，治疗组白人占97.7%，美国入组治疗组白人比例仅83.6%。

两组患者基础疾病略有差异，ORION-10的患者除了全部患有ASCVD之外，同时发生 或高血压的患者占比更多。而ORION-11的患者并非全部患有ASCVD，大约有13%的患者由研究人员判患有同等风险的疾病，衡量标准包括患有2型 、家族性高胆固醇血症或者根据弗雷明翰心血管疾病风险评分或同等标准评估的心血管事件10年风险≥20%。

除此之外，两项试验中的其他因素基本雷同，包括平均年龄维持在65岁左右，男性占比70%左右，绝大部分人在稳定的使用他汀，ORION-10中89.2%(高强度使用者占68.0%)，ORION-11中94.7%(高强度使用者占78.6%)。依西替米单独或与他汀类药物联合使用的比例较低(ORION-10中为9.9%，ORION-11中为7.1%)。

最后，两组人的平均LDL-C水平基线分别是104.7±38.3 mg/dL(2.71±0.99 mmol/L)和105.5±39.1 mg/dL(2.73±1.01 mmol/L)。

怎么给药?怎么看疗效?

既然是随机双盲对照，就存在安慰剂组，本次研究采用注射给药法，分别在第1天、第90天、第270天(间隔180天)和第450天(间隔180天)给受试者注射1.5mL液体——治疗组每剂含有284 mg Inclisiran，对照组给予对应安慰剂注射。

患者在540天内接受规律随访，并进行相应实验室检查。

到底降了多少?

统计结果显示，它能在《NEJM》上一次性发一套，还是有道理的……

结果显示，ORION-10的治疗组，510天时LDL-C水平较对照组下降52.3%，校正统计时间(90-540天)后显示较对照组下降53.8%。从LDL-C下降绝对值来考察，ORION-10治疗组在510天时降低56.2 mg/dL(1.45 mmol/L)，而对照组下降仅为2.1 mg/dL(0.05 mmol/L)，治疗组和对照组之间的差异为54.1 mg/dL(1.40 mmol/L)。

时间校正后治疗组下降 53.7mg/dL(1.39 mmol/L)， 对照组下降0.4 mg/dL(0.01 mmol/L)，治疗组好对照组相差53.3 mg/dL(1.38 mmol/L)。

ORION-11的试验结果与ORION-10趋势相似——

同样的第一次注射药物后90天内出现显著LDL-C水平下降，同样的维持在50 mg/dL左右。

具体来说510天时，治疗组LDL-C绝对值下降50.9 mg/dL(1.32 mmol/L)，对照组上升1.0 mg/dL(0.03 mmol/L)，治疗组和对照组相差51.9 mg/dL(1.34 mmol/L)，510天时治疗组LDL-C水平较对照组下降49.9%。

此外，还记得我们开始提到的PCSK9吗?它的趋势也是一样的——

不论是ORION-10还是ORION-11，治疗组的PCSK9和LDL-C水平一样，稳定下降，且保持在较低水平。略有差异的地方是，PCSK9到第150天时才降到一个稳定的低点。所有的对照组PCSK9水平无显著下降且有轻微上升。

另一篇关于杂合性家族性高胆固醇血症的研究也呈现类似趋势，结果显示，510天时，治疗组LDL-C水平下降 39.7%，对照组上升了8.2%，治疗组对比对照组LDL-C下降47.9%。

不良反应与对照组无统计学差异

在大多数参与试验者使用他汀的情况下，能够出现快速而显著的LDL-C水平下降并且实现长期低水平的维持，效果这么明显，安全性怎么样?

毕竟，把LDL-C水平降到50 mg/dL本身都曾经在国际会议上是争议话题——维持在这个水平没关系吗?

药物不良反应统计结果显示：真的可以。

治疗组和对照组在不良反应对比中没有显著差异，不论是一般不良反应、严重不良反应、心血管相关不良反应以及其他常见不良反应(高血压、背痛、上呼吸道感染、肺炎等)，治疗组统统和注射安慰剂的对照组差不多。

唯一有些许差异的是注射位点出现不良反应的治疗组患者较多，但是绝对数量较少，仅58例(对照组11例)。

最后，研究者在结论中表示，尽管他汀是一线降脂药物，但依然有许多患者存在难以长期且安全的将LDL-C维持在较低水平的问题。Inclisiran现在已被III期临床研究证实，可以以6个月注射一次且仅有注射位点轻到中度不良反应的代价，解决这一难题。