近日，《NEJM》在首页同时发布Inclisiran的两篇III期临床研究结果论文，这两篇文章都显示出Inclisiran对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平存在显著降低效果，平均最高可达到与对照组相比52.3%的下降幅度，且该药一次给药有效期可持续180天，可能对增强患者用药依从性提供帮助。

(NEJM一口气发布的两篇论文，左侧是Inclisiran对高LDL-C患者的试验，右侧是Inclisiran对杂合性家族性高胆固醇血症的试验)

值得注意的是，在此次美国心脏病学学会(ACC)与世界心脏病大会(WCC)联合召开的年度科学会议上，Inclisiran的III期临床研究也将在Featured Clinical Research I专题中线上发布。

Inclisiran是一种干扰RNA治疗剂，主要通过降低肝脏合成PCSK9的水平，来降低循环系统LDL-C水平以及降低总体的心血管事件风险。因此PCSK9的下降情况也是该药物研究的一个衡量指标。

目标人群都是谁?

ORION-10和ORION-11这两项随机对照双盲平行研究虽然主要针对的是患有动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)的患者，但是在纳入样本上有些许差异。

ORION-10主要纳入美国患者，共1561人入组随机对照双盲试验，其中781人进入治疗组，对照组780人。ORION-11主要纳入欧洲和南非患者，1617人入组试验，其中810人进入治疗组，对照组807人。与前者不同，后者入组的白人患者更多，治疗组白人占97.7%，美国入组治疗组白人比例仅83.6%。

两组患者基础疾病略有差异，ORION-10的患者除了全部患有ASCVD之外，同时发生 或高血压的患者占比更多。而ORION-11的患者并非全部患有ASCVD，大约有13%的患者由研究人员判患有同等风险的疾病，衡量标准包括患有2型 、家族性高胆固醇血症或者根据弗雷明翰心血管疾病风险评分或同等标准评估的心血管事件10年风险≥20%。

除此之外，两项试验中的其他因素基本雷同，包括平均年龄维持在65岁左右，男性占比70%左右，绝大部分人在稳定的使用他汀，ORION-10中89.2%(高强度使用者占68.0%)，ORION-11中94.7%(高强度使用者占78.6%)。依西替米单独或与他汀类药物联合使用的比例较低(ORION-10中为9.9%，ORION-11中为7.1%)。

最后，两组人的平均LDL-C水平基线分别是104.7±38.3 mg/dL(2.71±0.99 mmol/L)和105.5±39.1 mg/dL(2.73±1.01 mmol/L)。

怎么给药?怎么看疗效?

既然是随机双盲对照，就存在安慰剂组，本次研究采用注射给药法，分别在第1天、第90天、第270天(间隔180天)和第450天(间隔180天)给受试者注射1.5mL液体——治疗组每剂含有284 mg Inclisiran，对照组给予对应安慰剂注射。

患者在540天内接受规律随访，并进行相应实验室检查。

到底降了多少?

统计结果显示，它能在《NEJM》上一次性发一套，还是有道理的……

结果显示，ORION-10的治疗组，510天时LDL-C水平较对照组下降52.3%，校正统计时间(90-540天)后显示较对照组下降53.8%。从LDL-C下降绝对值来考察，ORION-10治疗组在510天时降低56.2 mg/dL(1.45 mmol/L)，而对照组下降仅为2.1 mg/dL(0.05 mmol/L)，治疗组和对照组之间的差异为54.1 mg/dL(1.40 mmol/L)。

时间校正后治疗组下降 53.7mg/dL(1.39 mmol/L)， 对照组下降0.4 mg/dL(0.01 mmol/L)，治疗组好对照组相差53.3 mg/dL(1.38 mmol/L)。

ORION-11的试验结果与ORION-10趋势相似——

同样的第一次注射药物后90天内出现显著LDL-C水平下降，同样的维持在50 mg/dL左右。

具体来说510天时，治疗组LDL-C绝对值下降50.9 mg/dL(1.32 mmol/L)，对照组上升1.0 mg/dL(0.03 mmol/L)，治疗组和对照组相差51.9 mg/dL(1.34 mmol/L)，510天时治疗组LDL-C水平较对照组下降49.9%。

此外，还记得我们开始提到的PCSK9吗?它的趋势也是一样的——

不论是ORION-10还是ORION-11，治疗组的PCSK9和LDL-C水平一样，稳定下降，且保持在较低水平。略有差异的地方是，PCSK9到第150天时才降到一个稳定的低点。所有的对照组PCSK9水平无显著下降且有轻微上升。

另一篇关于杂合性家族性高胆固醇血症的研究也呈现类似趋势，结果显示，510天时，治疗组LDL-C水平下降 39.7%，对照组上升了8.2%，治疗组对比对照组LDL-C下降47.9%。

不良反应与对照组无统计学差异

在大多数参与试验者使用他汀的情况下，能够出现快速而显著的LDL-C水平下降并且实现长期低水平的维持，效果这么明显，安全性怎么样?

毕竟，把LDL-C水平降到50 mg/dL本身都曾经在国际会议上是争议话题——维持在这个水平没关系吗?

药物不良反应统计结果显示：真的可以。

治疗组和对照组在不良反应对比中没有显著差异，不论是一般不良反应、严重不良反应、心血管相关不良反应以及其他常见不良反应(高血压、背痛、上呼吸道感染、肺炎等)，治疗组统统和注射安慰剂的对照组差不多。

唯一有些许差异的是注射位点出现不良反应的治疗组患者较多，但是绝对数量较少，仅58例(对照组11例)。

最后，研究者在结论中表示，尽管他汀是一线降脂药物，但依然有许多患者存在难以长期且安全的将LDL-C维持在较低水平的问题。Inclisiran现在已被III期临床研究证实，可以以6个月注射一次且仅有注射位点轻到中度不良反应的代价，解决这一难题。

看到这里，你对这个已经在III期临床试验的新药有何看法?欢迎评论区留言讨论!

先来一起看下专家们怎么说吧~

叶平教授

今年三月份《NEJM》同期发布Inclisiran的两项III期临床研究结果——ORION-10和ORION-11，这是继2019年ORION-1研究结果公布后又一令人振奋的研究结果，显示在不同种族中Inclisiran治疗可以获得与ORION-1同样的有效性和安全性。

虽然2项研究入选患者种族不同，基线状态也有所不同，但相同的是在510天的研究期间，他汀治疗基础上(大部分为高强度他汀)，Inclisiran治疗组与安慰剂组相比LDL-C降幅非常接近，最大降幅可达52.3%，且一次给药降LDL-C作用可持续180天，主要不良反应表现为注射部位的轻、中度不适。

他汀治疗是我们目前降脂治疗降低ASCVD风险的基石药物，并且与依折麦布合用也可以带来LDL-C的进一步下降。然而，我国目前的横断面调查显示，我国ASCVD这样极高危患者的LDL-C达标率不足1/3，患者在急性心血管事件后停用降脂药物的比例也相当高。

随着全球大型临床研究的不断推进，极(超)高危患者的LDL-C更低更好，并已成为共识。因此降脂药物的联合应用已为大势所趋。Inclisiran作为一种小干扰RNA，通过降低肝脏合成PCSK9到达降低LDL-C的目的，并且由于其特殊的靶向机制主要作用于肝脏，可以持续抑制肝脏PCSK9的合成，从而降低LDL-C水平的作用持续可达半年之久。

目前ORION-4研究正在全球进行，心血管事件为主要终点研究终点，未来将为我们显示Inclisiran是否对临床终点事件有效及其安全性，值得期待。Inclisiran作为新型PCSK9抑制剂，有利于患者LDL-C持久达标，因而可部分解决依从性问题。

彭道泉 教授

ORION-9、10、11系列研究的临床启示

PCSK9小分子干扰RNA是近来备受关注的降低胆固醇新手段，在人体研究中最早显示疗效和安全的产品为Inclisiran，最新Inclisiran系列III期临床研究(ORION-9、10、11)的成功标志着降低LDL-C进入一个全新时代。

Inclisiran的最大优势是给药频率的减少，每6个月一次给药可维持LDL-C稳定及大幅度(50%)降低，其作用模式类似于降胆固醇“疫苗”，大大增加了降脂治疗的依从性，减少了胆固醇水平的波动。以往观察发现降脂治疗过程中胆固醇水平的波动幅度越大，其不良事件越多(JACC 2015;65: 1539-1548)。

早期一项比较Inclisiran与安慰剂(单用他汀口服)的研究中观察了两组人群血胆固醇水平波动情况，结果显示他汀组胆固醇水平波动极大，提示其依从性极差，而Inclisiran胆固醇平稳下降(N Engl J Med 2017;376:1430-1440)。

Inclisiran的长期和平稳降胆固醇作用不仅有助于ASCVD的二级预防，更有利于一级预防中降胆固醇治疗的提早和长期坚持。