北卡罗莱纳大学教堂山医学院(UNC)神经学系副教授Timothy Gershon和神经学和遗传学教授Kirk Wilhelmsen领导的研究团队近日在《Nature Communications》杂志上报告说，他们已经鉴定出导致一种亚型的成神经管细胞瘤靶向治疗失败的特定类型的细胞亚型。他们发现，虽然大多数细胞对治疗有反应，但肿瘤中不同的细胞群继续生长，产生了治疗抗性。

Gershon说："根据我们的发现，我们得出结论，肿瘤细胞的多样性使它们能够迅速对精确的靶向治疗产生耐药性。我们的数据表明，由于肿瘤细胞的多样性，分子靶向治疗应该联合使用才能有效。"

Gershon和他的同事专注于一种占髓母细胞瘤病例三分之一的肿瘤亚型。这种亚型的特征是音猬因子细胞信号的激活，这有助于在发育中的脑细胞中触发其他信号，导致小脑中的神经元过度生长。大脑的这个区域控制着平衡、语言和其他活动。

他们想了解药物vismodegib的耐药性，vismodegib在早期临床试验中表现出了治疗音猬因子信号活跃的神经管细胞瘤的潜力。然而，研究人员表示，研究发现许多患者出现了耐药性。

Gershon说："虽然患者最初有反应，但在治疗期间出现耐药性的频率非常高。"

髓母细胞瘤亚型的治疗耐药

在对这种成神经管细胞瘤亚型小鼠的实验室研究中，研究人员分析了肿瘤细胞对vismodegib治疗的反应。他们发现，虽然药物最初控制了肿瘤的生长，但不同的细胞群对药物的反应方式不同，使得肿瘤能够快速再生。

大多数细胞对药物有反应，像正常的脑细胞一样成熟，但有一部分细胞仍处于未分化状态，并继续分裂。这些细胞也有活跃的音猬因子基因信号--这表明药物没有有效地关闭它所针对的信号通路。

他们发现了一些耐药细胞的标记。最常见的一组耐药细胞表达Myod1基因。这些细胞甚至在vismodegib治疗之前就已经存在。

"抗药细胞在治疗开始时就存在，"Gershon说。"三天后，这些细胞就足以取代被抑制的细胞。"

他们还发现了一群表达SOX2基因的干细胞，这些干细胞具有耐药性。这一种群以前曾被认为有耐药性，但研究人员现在知道，它不是唯一的罪魁祸首。

Gershon说，这些发现表明，进一步的研究应该评估针对这一类型的髓母细胞瘤的靶向治疗组合，以有效地抑制癌细胞的生长，因为肿瘤一开始就存在多种细胞。

他说："靶向治疗有效的唯一途径是结合具有重叠靶点的治疗方法。"

关于癌细胞生物学的新发现

研究人员还报告了一项发现，他们说，这对了解癌细胞是如何发展的很重要。他们发现癌症相关的突变可以使细胞回复到更早的未分化状态，变得更像干细胞。

一些研究人员假设癌症是由干细胞发展而来，但Gershon说，他们的研究发现表明，从干细胞到成熟细胞的过程是双向的，癌细胞可以成熟，也可以回复到成熟前的状态。

Gershon说："肿瘤内的基因变化可以使肿瘤向干细胞样方向移动。这一发现对我们理解癌症的发展有重要意义，它表明癌细胞的成熟是双向的，细胞可以前进也可以后退。"