背景

　　移植是许多终末期器官疾病患者的治疗选择。尽管在免疫抑制方面取得了进展，但由于药物毒性和免疫介导的损伤(晚期移植物丢失的主要原因)的阻碍，长期结果仍不理想。在抑制效应免疫的同时促进调节的治疗方法的开发对于提高移植物存活率和最小化常规免疫抑制至关重要。Notch信号通路是一种高度保守的T细胞分化和功能关键通路，使其成为调控T细胞介导免疫的研究热点。

　　方法

　　我们研究了Notch-1在小鼠和人实体器官移植受者中效应细胞和调节T细胞(Tregs)表达的模式。利用选择性人抗Notch-1抗体(aNotch-1)，我们检测了Notch-1受体抑制在完全MHC不匹配的小鼠心肺移植模型和人皮肤移植模型中的效果。基于我们的研究结果，我们进一步采用遗传方法来研究选择性Notch-1抑制Tregs的效果。

      结果

      与传统的T细胞(Tconv)相比，我们观察到在移植小鼠和移植患者的外周血中，Tregs表达表面和细胞内(激活)Notch-1的比例都有所增加。在小鼠心脏移植模型中，与igg处理的对照组相比，aNotch-1(第0、2、4、6、8、10天)的移植周给药显著延长了同种异体移植物的存活时间。同样，aNotch-1治疗改善了小鼠肺移植模型的组织学和功能结果。aNotch-1的使用降低了脾脏和移植物内Tconv的比例，同时增加了treg的比例。此外，从aNotch-1处理小鼠中分离到的Tregs在每个细胞的基础上显示出增强的抑制功能，并在Tregs中通过选择性Notch-1缺失(Foxp3EGFPCreNotch1fl/fl)得到证实。Notch-1阻断抑制了mTOR通路，增加了小鼠Tregs中STAT5的磷酸化。从人外周血中分离到的Notch-1low treg比Notch-1high treg具有更强的抑制作用。最后，aNotch-1联合共刺激阻滞在心脏移植模型中诱导长期耐受，这种耐受依赖于CTLA-4信号。

       结论

       我们的数据显示，选择性靶向Notch-1是一种有前途的、临床相关的免疫调节方法。

　　本文由金宝搏网站登录技巧  翻译整理

　　原文来源：

　　https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040563lCirculation.

　　背景

　　移植是许多终末期器官疾病患者的治疗选择。尽管在免疫抑制方面取得了进展，但由于药物毒性和免疫介导的损伤(晚期移植物丢失的主要原因)的阻碍，长期结果仍不理想。在抑制效应免疫的同时促进调节的治疗方法的开发对于提高移植物存活率和最小化常规免疫抑制至关重要。Notch信号通路是一种高度保守的T细胞分化和功能关键通路，使其成为调控T细胞介导免疫的研究热点。

　　方法

　　我们研究了Notch-1在小鼠和人实体器官移植受者中效应细胞和调节T细胞(Tregs)表达的模式。利用选择性人抗Notch-1抗体(aNotch-1)，我们检测了Notch-1受体抑制在完全MHC不匹配的小鼠心肺移植模型和人皮肤移植模型中的效果。基于我们的研究结果，我们进一步采用遗传方法来研究选择性Notch-1抑制Tregs的效果。

      结果

      与传统的T细胞(Tconv)相比，我们观察到在移植小鼠和移植患者的外周血中，Tregs表达表面和细胞内(激活)Notch-1的比例都有所增加。在小鼠心脏移植模型中，与igg处理的对照组相比，aNotch-1(第0、2、4、6、8、10天)的移植周给药显著延长了同种异体移植物的存活时间。同样，aNotch-1治疗改善了小鼠肺移植模型的组织学和功能结果。aNotch-1的使用降低了脾脏和移植物内Tconv的比例，同时增加了treg的比例。此外，从aNotch-1处理小鼠中分离到的Tregs在每个细胞的基础上显示出增强的抑制功能，并在Tregs中通过选择性Notch-1缺失(Foxp3EGFPCreNotch1fl/fl)得到证实。Notch-1阻断抑制了mTOR通路，增加了小鼠Tregs中STAT5的磷酸化。从人外周血中分离到的Notch-1low treg比Notch-1high treg具有更强的抑制作用。最后，aNotch-1联合共刺激阻滞在心脏移植模型中诱导长期耐受，这种耐受依赖于CTLA-4信号。

       结论

       我们的数据显示，选择性靶向Notch-1是一种有前途的、临床相关的免疫调节方法。

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　　https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040563lCirculation.