钙化是怎么形成的?

动脉钙化目前被认为是与年龄相关的必然被动过程，其原因目前认为与异位成骨(ectopic bone production)有关。根据钙化形成的部位，一般会将冠脉钙化分为内膜钙化与中膜钙化两种形式。

两种不同的钙化模式，图片来自Google

内膜钙化与动脉粥样硬化密切相关，因此与动脉粥样硬化共享很多危险因素。在斑块内炎症因子与脂质蓄积的刺激后，由于动脉壁内的血管平滑肌细胞(VSMCs)具有多向分化的潜能，开始成骨分化，造成内膜钙化。内膜钙化使管腔变形，对PCI的影响较大。

中膜钙化与内膜钙化有着不同的产生机制，并不一定出现在粥样硬化斑块附近，而与慢性肾脏病、 、钙磷代谢紊乱关系更大。从前认为中膜钙化是一种良性病变，但目前也发现中膜病变会使血管僵硬、可调节性差，增加心血管事件风险。

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冠脉钙化危险因素

正如刚才所说的，内膜钙化与中膜钙化的原因不同，因此危险因素也不尽相同。

表1 内膜钙化与中膜钙化的危险因素

Madhavan MV, JACC, 2014

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如何发现冠脉钙化?

在冠脉钙化非常严重时，确实可能在X片上观察到，但在大多数情况下敏感度很低。

胸片上的冠脉钙化，图片来自Google

在冠脉造影中可以观察到钙化，但与X片的问题相似，都是敏感性很低而特异性较高，因而并不是主要评估手段。

CT检测钙化不需要造影剂，在CT上表现为高密度影。中膜的钙化通常为沿冠脉走行的规则平滑线性高密度影，而内膜的钙化通常是不规则、不光滑的点状影。因为CT的空间分辨率较高，可以量化钙化的情况，就是我们今天所说的钙化积分。

血管内超声(IVUS)、光学相干断层成像(OCT)这两种腔内的影像学检查对钙化识别的敏感性、特异性都很好，同时能分辨钙化的层次。但由于属于有创检查且一般仅对可疑病变的靶血管进行，因此不能像CT一样评估冠脉总体的钙化情况。

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什么是冠脉钙化积分?

冠脉钙化积分(Coronary Artery Calcification Score, CACS)是使用CT对冠脉整体的钙化情况进行量化评估，目前常用的计算方法有Agatston积分、体积积分和质量积分。

Agatston积分是目前最常用的钙化积分，也是绝大多数医院影像报告中出现的积分。Agatston积分计算的原理为钙化密度赋分×钙化面积。首先根据病变的CT值进行赋分，130-199 HU为1分，200-299 HU为2分，300-399 HU为3分，400 HU及以上为4分，然后乘上钙化面积(以平方毫米计)，最后将CT所有截面中各个冠脉的评分相加，得到总钙化评分。

三种计算方法的区别, Thomas IC, Clin Cardiol, 2018

类似的是，直接通过钙化面积×层厚可以计算出体积积分，反映了钙化总体积。而质量积分就是Agatston积分/钙化面积，反映了钙化平均程度。

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钙化积分与斑块负荷

目前认为钙化积分与斑块负荷之间存在强烈的正相关。

此前有研究使用CT冠脉钙化积分与尸检的冠脉组织学进行对比，发现钙化积分无论是整个心脏的水平还是单支冠脉的水平，都可以很好地预测斑块负荷大小。后来有研究使用IVUS来探测斑块负荷，同样证实钙化积分与斑块负荷显著正相关。但目前认为钙化积分与管腔狭窄关系不明确。

表2 目前认为通过钙化积分划分斑块负荷的程度

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钙化积分与心血管事件风险

除传统心血管危险因素外，钙化积分近年来被证明对心血管事件有额外的预测作用。近年来有诸多大型前瞻队列研究分析了钙化积分与心血管风险之间的关系，包括MESA、HNR、Rotterdam与著名的Framingham。

MESA队列从2000年开始，共纳入6814名45-84岁的男性与女性，包括白人、非裔、拉丁裔、亚裔等多个族群，发现尽管各族群之间的钙化积分有显著差异(白人似乎更高一些)，但在各族群内部使用钙化积分的百分位数都可以在传统危险因素外提供额外的心血管风险预测。

各族裔、年龄、性别的钙化积分百分位，来自MESA研究

HNR队列纳入了4487名45-74岁之间的男性与女性，得出的结论与MESA类似，即除传统心血管危险因素外，钙化积分确实可以对心血管事件的风险做出额外预测。

Rotterdam队列是一个明显更加高龄的研究(至少55岁，平均约71岁)，证明了在高龄患者中钙化积分同样适用，而且在遭遇过心血管事件的患者中对未来心血管事件的预测甚至要优于年龄。

Framingham队列发现除钙化积分外，钙化病变的分布情况可以进一步增加预测能力，提示目前的钙化积分还存在不少改进空间。

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如何使用钙化积分评估心血管事件风险?

在我们上文提到的MESA队列研究中，研究者们根据传统危险因素与钙化积分设计出全新的10年心血管事件风险模型，并在其他大型队列研究中进行了验证。这是目前为止唯一的一款利用冠脉钙化积分进行心血管风险评估并且已得到验证的模型。

来自https://www.mesa-nhlbi.org/

比如我们输入以下信息：50岁华裔男性，有 与吸烟史，否认心脏病家族史，总胆固醇5.0 mmol/L，HDL-C 1.0 mmol/L，目前收缩压150 mmHg，接受降压与降脂治疗，冠脉钙化积分180分，那么患者10年冠心病事件的风险为18.9%。但如果不加入钙化积分这一项，风险仅评估为12.1%。(见上图)

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钙化积分在指南及共识中的推荐

2013年ACC/AHA风险评估指南：如果使用传统危险因素进行风险评估后，对于治疗方式的选择仍然不能确定，可以使用钙化积分来帮助确定治疗决策。(Ⅱb推荐，B级证据)

2013年ESC稳定型冠心病指南：不推荐使用冠脉钙化积分来鉴别冠脉狭窄。(Ⅲ推荐，C级证据)

2014年冠脉钙化病变诊治中国专家共识：目前最常用的方法Agatston积分，冠状动脉钙化积分>100 时诊断性冠状动脉造影证实的冠心病(狭窄>50%)的敏感性为95%，特异性为79%。冠状动脉钙化积分为0时，除外冠心病(狭窄>50%)的阴性预测值为96%～100%。

2016年欧洲心血管病预防指南：钙化积分可以用于心血管风险的修正。(Ⅱb推荐，B级证据)

2017年美国心血管CT协会专家共识：在40-75岁，10年动脉粥样硬化疾病风险5-20%，尚无动脉粥样硬化疾病的无症状者中使用冠脉钙化积分来协助临床决策是合理的，在某些10年风险<5%者中(比如早发冠心病家族史)也是合理的。

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无意中发现的冠脉钙化

目前越来越多人使用胸部平扫CT来进行肺癌筛查，因此也就大大增加了冠脉钙化的识别率。

不过这些CT往往没有进行门控，因此无法得到准确的冠脉钙化积分，仅能得到无、轻微、中等、严重的分类，不过目前有研究证实这种四分类与冠脉钙化积分0分、1-100分、101-400分、>400分联系非常紧密。

目前推荐所有胸部CT都应该至少使用无、轻微、中等、严重的四分类方法描述冠脉钙化，可能会影响患者今后的治疗。

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冠脉钙化目前的争议

由于易损斑块是大部分急性冠脉综合征的来源，因此斑块的钙化对于心血管风险的影响目前存在争议。

有部分研究发现急性冠脉综合征患者点灶状的钙化比较多(可能为内膜钙化)，而在稳定型冠心病患者中钙化往往呈条带状(可能为中膜钙化)。很多研究发现非钙化的斑块与钙化斑块比，会大大增加急性冠脉事件风险。甚至有研究认为对Agatston积分进行反向加权积分，对风险的预测会更好。

我们目前知道他汀对于心血管事件有强大的保护作用，但目前研究发现他汀虽然可以减小斑块体积，却并不会延缓钙化的进展，反而可能是促进钙化。目前尚不清楚这种对钙化的促进是否是他汀获益的途径之一。

参考文献：

[1] Greenland P, Blaha MJ, Budoff MJ, Erbel R, Watson KE. Coronary Calcium Score and Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2018;72(4):434-447

[2] Madhavan MV, Tarigopula M, Mintz GS, Maehara A, Stone GW, Généreux P. Coronary artery calcification: pathogenesis and prognostic implications. J Am Coll Cardiol. 2014 ;63(17):1703-14

[3] 汤喆, 白静, 王禹. 冠状动脉钙化[J]. 中华心血管病杂志, 2013, 41(10):900-902.

[4] Thomas IC, Forbang NI, Criqui MH. The evolving view of coronary artery calcium and cardiovascular disease risk. Clin Cardiol. 2018;41(1):144-150

[5] McClelland RL, Chung H, Detrano R, Post W, Kronmal RA. Distribution of coronary artery calcium by race, gender, and age: results from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation. 2006;113(1):30-7

[6] https://www.mesa-nhlbi.org/ MESACHD Risk /Mesa Risk Score/Risk Score.aspx