国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 杨皓 蒋立新

TREAT研究在ACC 2018最新临床试验专场发布结果

美国当地时间3月11日上午，备受期待的TREAT研究——比较替格瑞洛和氯吡格雷在接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中疗效和安全性的临床Ⅲ期、国际多中心、开放标签、盲法评定、非劣性临床试验在美国心脏病学会(ACC)2018年会上公布结果。研究的一级终点结果达到预期，即在药物溶栓的STEMI患者中，30天内替格瑞洛组大出血发生风险非劣于氯吡格雷组，即两组大出血发生风险完全一致，替格瑞洛组并不高于氯吡格雷组。该研究自实施以来就备受期待，研究结果一经公布，作为该研究的中国区PI，中国医学科学院阜外医院蒋立新教授第一时间对该研究进行了解读。

蒋立新教授视频解读TREAT研究

TREAT研究设计、全球概况及在中国实施情况

TREAT研究纳入年龄 ≥18岁且<75岁，发病24小时内确诊为STEMI的患者，患者已接受溶栓治疗并签署知情同意书(图1)。研究的一级安全性终点是对接受药物溶栓治疗的STEMI患者，根据TIMI定义的大出血事件标准评估两组受试者随机后30天内发生大出血事件的风险，使用替格瑞洛是否非劣于氯吡格雷。二级安全性终点是在急性STEMI患者采用药物溶栓治疗后6个月、12个月时，替格瑞洛和氯吡格雷两组发生的任何级别出血事件是否有差异;二级疗效终点是在受试者1年随访过程中，替格瑞洛在降低心血管事件发生方面是否由于氯吡格雷。

图1 TREAT研究设计

TREAT这项国际多中心研究，共有10个国家参加，共随机入选3799患者，该项研究在中国的运行由中国医学科学院阜外医院牵头，来自国内16个省的47家医院参与了研究，共入选1249例患者，不仅入选例数为全球之首，研究质量也位于全球之首。

尤为一提的是，在参加研究的中国47家医院中35家医院为二级医院，接近总数的75%，但这些二级医院的研究质量与12家三级医院一样优秀，说明只要研究运行管理得当，二级医院也同样可以高质量的完成国际多中心研究，这为目前我国药物临床试验管理办法取消机构认证而采用备案制的改革提供了实例佐证。

研究于2015年启动入选，2017年底入选结束，目前正在进行为期1年的随访。本次ACC大会报道的研究结果，是TREAT临床试验的首轮结果，即研究的一级终点结果。

TREAT主要研究结果

研究结果表明，无论是以TIMI标准，还是以PLATO或BARC标准为评判的30天大出血发生风险，替格瑞洛组均达到非劣于氯吡格雷组的结果，并不增加出血风险(图2)，致死性或颅内出血的发生风险两组也相似(图3)。探索性的二级疗效终点事件发生率两组相似(4.0%对4.3%)(图4)。替格瑞洛组的小出血发生风险略高(2.46%对1.59%)(图5)。尽管替格瑞洛组患者主诉呼吸困难的比例高于氯吡格雷(13.9%对7.6%)，但其中仅有1%的患者因此而停药。

图2 TREAT研究一级安全性终点：不同出血定义结果分析

图3 TREAT研究一级安全性终点：不同类型出血发生率

图4 TREAT研究随时间推移的二级疗效终点

图5 TREAT研究其他类型出血发生率

TREAT研究实施的必要性

在ACS治疗过程中，包括阿司匹林和氯吡格雷(P2Y12受体阻滞剂)的传统双联抗血小板治疗已经成为再灌注治疗的重要辅助治疗手段。与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷)相比，替格瑞洛为直接、可逆的血小板P2Y12受体抑制剂，不需要代谢活化过程。同时，与噻吩并吡啶不同的是，替格瑞洛与P2Y12受体发生可逆性结合，即与二磷酸腺苷(ADP)相互独立，但仍可通过与受体解离前临时“锁定”受体使其呈现失活状态，进一步抑制由ADP诱导的血小板活化过程。这一特性使得替格瑞洛与氯吡格雷相比，在稳定性冠脉疾病和ACS患者治疗过程中起效更快。

2013版ACCF/AHA STEMI患者诊疗临床指南中建议，将使用替格瑞洛的抗血小板治疗，作为行急诊PCI的STEMI患者的支持性治疗措施(Ⅰ类，B级推荐)。但是由于缺乏有力证据，此类推荐未能扩展到采用溶栓治疗的STEMI患者中。2017年最新版欧洲ESCSTEMI指南中明确指推荐PCI术后维持阿司匹林和替格瑞洛或普拉格雷(或氯吡格雷，仅当替格瑞洛或普拉格雷无法获得或存在禁忌证时)联合双抗治疗12个月，除外存在禁忌证如出血风险过高(ⅠA)。

但是，在采用溶栓治疗的STEMI患者中应用替格瑞洛的最佳时间点在TREAT研究结果公布之前尚未有大型临床研究数据。替格瑞洛还被应用于有氯吡格雷抵抗的患者，并在抵抗或非抵抗患者中呈现出几乎相同的抗血小板疗效。这些发现显示，在采用溶栓治疗的STEMI患者中应用替格瑞洛可能会改善再灌注治疗的效果。PLATO研究证实，无论在非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者或行急诊PCI的STEMI患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在不增加大出血风险的同时，可显著降低血管原因性死亡、心肌梗死、卒中等不良心血管事件发生率。这个结论在接受溶栓治疗的STEMI患者中可能同样适用，但仍需大规模临床试验的进一步验证。

最后，虽然近些年急诊PCI在STEMI患者的再灌注治疗中已经成为发达国家的常规，但是，包括中国在内的很多国家，尤其是广大低中收入国家，药物溶栓治疗作为再灌注治疗STEMI患者另外最重要的策略，仍被广泛使用，因此，在这些国家评价替格瑞洛在STEMI患者中应用的安全性和长期使用其改善预后的疗效尤为重要。

研究者在ACC 2018现场报告TREAT研究结果

TREAT研究本轮结果对临床实践的启示和对中国的特殊意义

TREAT研究在全球首次证实，在药物溶栓的STEMI患者中，30天内替格瑞洛组大出血发生风险非劣于氯吡格雷组，即两组大出血发生风险完全一致。与此同时，研究结果还提示，STEMI患者在使用药物溶栓、阿司匹林、肝素或低分子肝素的基础上，再联合使用替格瑞洛或氯吡格雷，30天内的大出血、致死性大出血或颅内出血发生率均低于1%，表现出良好的安全性及耐受性，因严重不良反应发生率而停药的比率替格瑞洛组与氯吡格雷组均仅为0.4%(0.40%对 0.40%，P=0.99)。

这提示，在临床实践中，医生不能由于盲目担心出血，尤其是严重大出血的发生风险而不给STEMI患者使用溶栓、双联抗血小板和抗凝三联治疗，让患者不能最大限度的获益。此外，还应强调在无禁忌证时联合使用β受体阻滞剂和他汀等治疗，改善患者预后。TREAT研究结果对包括中国在内的广大发展中国家具有十分重要的意义，因为由于经济和基础设施等因素的考量，静脉药物溶栓是这类国家STEMI再灌注治疗策略的首要选择。

该项研究结果对我国实践有特殊意义。其一，我国与其他国家的急性心梗类型存在巨大差异，我国以STEMI为主，占86%，而美国、巴西等国为35%。其二，STEMI再灌注治疗方法包括急诊冠脉介入手术和静脉溶栓，是挽救生命的最关键环节，但有效治疗时间窗很窄，需在发病12小时内完成。

总体而言，急诊冠脉介入手术疗效优于静脉溶栓，但发病3小时之内两种治疗手段疗效并无明显差异。静脉溶栓临床应用已长达30年，简单易行，价格低廉，基层医院完全可以胜任;急诊冠脉介入手术是近年来发展的先进治疗方法，实施难度大，费用昂贵(至少是静脉溶栓的10余倍)，对医院、人员、设备和整体系统要求高，只有具备国家相应资质的大医院和医生方可实施，对取得预期疗效的要求条件明显更高，使其应用的广泛性受到一定限制。我国是长期处于发展中的大国，城乡二元化结构突出，农村人口占到总人口的一半，县级医院这类广大二级医院，在STEMI的救治工作中发挥着不可或缺的重要作用，静脉溶栓这类适宜技术在再灌注策略中居首位。

TREAT研究本轮结果的发布是十国研究者这个交响乐团奏响的研究序曲，让我们共同期待这部华彩乐章终曲的响起。

TREAT研究全文已在JAMA Cariology杂志同步在线发表

专家简介

蒋立新教授，医学博士，博士生导师，主任医师，现任中国医学科学院阜外医院副院长，国家心血管病中心主任助理。《柳叶刀》国际顾问编委、《柳叶刀中文版》杂志主编等。

致力于大规模临床试验、全国性医疗质量评价与改善等研究、大规模人群流行病学与生物样本库、卫生经济学与卫生政策等。入选国家“万人计划”领军人才、国家卫生计生突出贡献中青年专家。牵头8项国家级科研项目和13项国际多中心研究，以第一完成人获北京市科技一等奖等省部级奖励5项。发表学术论著161篇，包括以第一或通讯作者在《柳叶刀》发表7篇，以共同作者在《新英格兰杂志》发表3篇。