IgG4相关性疾病(IgG4-related diseaseIgG4-RD)以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润为特征，合并有组织纤维化(肿大)或结节性(增生性)改变，全身多个组织和器官均可受累，中枢神经系统主要累及垂体、硬脑膜及颅骨。2003年，Kamisaw等首次提出IgG4-RD概念，得到了国际医学界广泛认可。2010年，Takahashi等将其正式命名。

IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎(IgG4 -related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP)是IgG4-RD表现在颅内的一种罕见的自身免疫性疾病，以局限性或弥漫性硬脑膜增厚为表现，于2009年由Chan等首先报道，病因及发病机制尚不清楚，文献多为个案报道，以往部分病例常被诊断为“特发性肥厚性硬脑膜炎”，临床表现多样，血清学检查IgG4含量增高，头颅MRI增强检查见硬脑膜强化，明确诊断需要病理学检查。本文对IgG4-RHP诊治方法的研究进展进行综述，深化对其认识，提高临床诊治水平。

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目前，尚无关于IgG4-RHP发病率的研究报道，文献多为个案报道，国内外有学者对既往诊断为“特发性肥厚性硬脑膜炎”的病例进行回顾性分析，其中8%~29%的病例确诊为IgG4-RHP，发病年龄为32~82岁，男女比例为21:13。对于该病的发病机制，目前文献报道主要有以下观点：①辅助性T细胞2型介导或其联合调节性T细胞驱动的免疫应答可能是IgG4-RD的病理生理基础，幼稚B细胞参与CD4+T细胞相关的T细胞依赖反应与IgG4-RHP的发病有密切关系，调节性T细胞产生白细胞介素(interleukin，IL)-10和转化生长因子-β，其中IL-10可刺激B细胞产生IgG4，而转化生长因子-β能诱导纤维组织增生的形成。②通过对IgG4-RHP脑脊液中IgG4寡克隆带的研究发现，其自身的抗原特异性B细胞克隆群激活后，可转变为分泌免疫球蛋白的浆细胞，其中部分IgG4阳性的浆细胞引起了某种未知的抗原驱动的特异反应，从而触发的纤维炎性免疫反应。③由B淋巴细胞和T淋巴细胞介导、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞参与的慢性炎症激活成纤维细胞，诱导胶原沉积，最终引起了组织增生及硬脑膜增厚。

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IgG4-RHP多为慢性起病，其症状与其他原因引起的肥厚性硬脑膜炎相比无特异性，主要与受累的硬脑膜部位与范围大小有关。①头痛是该病最常见的症状。有学者总结2009年以来文献报道的33例IgG4-RHP，有头痛症状的病例占67%，其中国内报道12例IgG4-RHP病例均以头痛为首发症状。目前认为增生肥厚的硬脑膜产生的占位效应、静脉窦梗阻、静脉及脑脊液回流不畅等引起颅内压增高是引起头痛的主要原因，炎症性硬脑膜刺激亦可能引起头痛。②全部颅神经均可受损，可单根神经受损，也可多根神经受损，增生肥厚的硬脑膜导致颅神经通过的颅底间隙变狭窄，继而使颅神经受压，造成其局部缺血或脱髓鞘病变，引起相应功能障碍，其中视神经、动眼神经与颅前窝硬脑膜病变有关，而后组颅神经与小脑幕、大脑镰硬脑膜病变有关。③小脑幕增生肥厚压迫小脑及桥小脑角可导致小脑性共济失调。④肥厚的硬脑膜压迫脑实质可造成癫痫及躯体感觉、运动功能障碍等。⑤亦有报道病变累及垂体、颅骨甚至眼眶、鼻咽部，引起内分泌及颌面部局部改变。

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头颅CT平扫显示受侵犯的脑实质可呈等密度或低密度表现，增强检查脑实质病变强化不明显，对增生肥厚的硬脑膜强化明显，有时被误诊为脑膜瘤。头颅MRI检查病灶T1WI呈现低信号或等信号，T2WI呈现稍低信号，增强扫描可见肥厚的硬脑膜大部分呈条带样或结节样均匀强化，以大脑镰、小脑幕的强化表现最具特征性，表现为病变的硬脑膜两侧呈“轨道样”强化、中心为线样无强化的“双轨征”，若为结节样强化，提示硬脑膜肥厚不均。典型IgG4-RD手术前后MRI表现见图1。

图1IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎手术前后MRI表现A. 术前MRI T1WI呈现低信号;B. 术前MRI T2WI呈现稍低信号;C、D. 术前MRI增强扫描可见肥厚的硬脑膜呈“轨道样”强化，中心为线样无强化的“双轨征”;E~H. 开颅手术切除部分增厚的硬脑膜，术后病理确诊为IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎，术后口服激素治疗1年，复查头颅MRI示病灶无复发

PET-CT利用18F标记脱氧葡萄糖为示踪剂可发现病变呈典型高代谢表现，可同时评估颅内病灶的炎症程度及颅外病灶的位置。选用11C标记的甲硫氨酸，可准确的显示出颅内病灶位置。

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4.1血清IgG4检测

血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特点，但20%~40%的IgG4-RD病人血清IgG4水平正常，故血清IgG4水平升高不是诊断IgG4-RD的唯一标准。部分IgG4-RHP即使脑脊液的IgG4水平升高，但血清IgG4仍在正常范围内，尤其是病灶局限于硬脑膜处。有学者认为由于颅内存在血脑屏障，故其纤维化炎性过程被局限于颅内所致，如果IgG4-RHP病人出现血清IgG4水平升高，通常需考虑颅外存在病灶可能。

4.2脑脊液检查

IgG4-RHP病人脑脊液常规、生化检查结果并无特异性。Della-Torre等研究发现IgG4-RHP病人脑脊液IgG4中位浓度及脑脊液IgG4指数均显著高于其他原因所致肥厚性脑膜炎的脑脊液检查结果。有学者从IgG4-RHP病人脑脊液中发现寡克隆带，并发现2例IgG4-RHP病人接受免疫抑制治疗后脑脊液IgG 寡克隆区带消失，脑脊液IgG4浓度明显下降。

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IgG4-RHP大体病理为硬脑膜不同程度增厚甚至形成大小不等的结节，呈灰黄或灰褐色，质地较韧，血运较丰富，甚至侵犯颅骨内板。硬脑膜与皮质粘连，病变部位蛛网膜亦增厚，受侵犯的脑组织多呈灰白色，边界不清，质软，血供一般，受侵犯的静脉窦多闭塞。镜下见：①淋巴细胞和浆细胞浸润，亦可见嗜酸性粒细胞浸润，如果发现上皮样细胞肉芽肿或以嗜中性粒细胞浸润为主，不支持该诊断。②常合并闭塞性静脉炎。③纤维结缔组织显著增生，胶原成分居多，成纤维细胞由中心向四周呈不规则放射状排列，形成典型的席纹状纤维化。免疫组织化学染色IgG4阳性浆细胞浸润明显，IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞>40%，且IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野。

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IgG4-RHP确诊需要依靠组织病理学、免疫组化、相关免疫学检查，其诊断标准目前尚未统一，目前在诊断上主要参考2011年日本发表的IgG4-RD诊断指南：①一或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀，或肿块的临床表现。②血清IgG4浓度≥1 350mg/L。③组织病理学检查，显著淋巴细胞、浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎;IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞>40%，且IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野。确诊条件：上述3项具备;很可能诊断：上述第①项+第③项;可能诊断：上述第①项+第②项。脑膜活检符合上述IgG4-RD 3项特征性病理表现中的①项或②项，同时IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞>40%，且IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野，就可以诊断为IgG4-RHP。

但Deshpande等研究发现IgG4阳性浆细胞计数存在器官特异性，其在不同组织有不同的诊断临界值，故认为只要脑膜活检标本中IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野即可明确诊断IgG4-RHP。IgG4-RHP常需与以下疾病相鉴别：①富于淋巴细胞浆细胞型脑膜瘤，好发于青年，常发于大脑凸面，其次为桥小脑角及大脑镰旁，头颅MRI多表现为T1WI呈等、略低信号，T2WI呈等、略高信号，增强扫描可见明显强化，病灶周边较为毛糙，瘤周水肿明显。病灶多包膜完整，呈灰白或灰红色，实质多见。病理可见大量淋巴细胞(B细胞和T细胞)和浆细胞浸润，可由淋巴滤泡形成，上皮细胞膜抗原、波形蛋白强阳性，淋巴细胞及浆细胞表面抗原CD3、CD20、CD38 多为阳性。②脊索瘤型脑膜瘤，多发于幕上，亦可见于脑室系统，头颅MRI多表现为T1WI等信号，T2WI 呈高信号，增强扫描呈明显均匀强化。病理见肿瘤细胞呈簇状或条索状分布，间质呈黏液样变，可伴淋巴细胞和浆细胞浸润，免疫组化标记波形蛋白、上皮细胞膜抗原、病程相关蛋白及D2-40可呈阳性，胶质纤维酸性蛋白多呈阴性，Ki-67增殖指数3%~10%。③Rosai-Dorfman病，好发于儿童及青少年，以双侧颈部淋巴结无痛性肿大最为常见，发生于中枢系统少见，而中枢系统以累及硬脑膜多见。病理表现为淋巴细胞和浆细胞聚集，形成“明暗”相间的组织学特征，胞浆内可见具有显著吞噬特性淋巴细胞，其周围可见环形空晕，伴局灶胶原化，纤维化明显。组织细胞表达CD68和S-100，但不表达α-平滑肌肌动蛋白、CD34。

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IgG4-RHP对糖皮质激素治疗敏感，对于糖皮质激素的使用目前没用统一的标准，大都参考IgG4-RD及肥厚性硬脑膜炎的用药方案。美国治疗方案为甲基强的松龙40~80mg/d，共4周，此后逐渐减停。日本治疗方案为甲基强的松龙0.6 mg/kg/d，共2~4周，此后改为口服剂量每2周减5 mg，以2.5~5 mg/d维持3年。免疫抑制剂对IgG4-RHP也有较好的疗效。有报道称IgG4-RHP病人单独使用甲氨蝶呤治疗2年无复发。对于联合使用糖皮质激素及甲氨蝶呤无效或复发的病例，改单用嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗后效果确切。由于IgG4-RHP需要病理学检查以明确诊断，故对于保守治疗不理想、出现脑实质或颅神经受压明显者应尽快手术，切除部分肥厚的硬脑膜及受侵犯的脑实质，对颅神经障碍及癫痫等症状的缓解有积极作用。