2016年美国心脏病学会(ACC)年会上，"心在线"有幸邀请到首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授，对新型口服抗凝药(NOACs)的研究进展与临床应用进行点评。

        心在线：卒中预防是心房颤动(房颤)管理的核心内容，NOACs作为卒中预防的有效策略，一直是房颤领域的研究热点。

        与以华法林为代表的传统口服抗凝药相比，NOACs在有效性、安全性和依从性方面具有哪些优势?其在真实世界的应用情况如何?

        马长生教授：RE-LY、ROCKET AF研究发表至今已有数年之久，从NOACs四大研究到近年发布的荟萃分析，再到各大研究的亚组分析，目前所有临床研究数据均显示，NOACs优于华法林，而非不劣于华法林。无论是在有效性、大出血率、临床预后改善，还是患者依从性方面，NOACs均较华法林均有显著改善。可以说，我们已经进入了NOACs的时代。

        对于非瓣膜病房颤患者，抗凝治疗毫无疑问呈现NOACs一边倒的趋势。部分国家因受到医疗保险和患者支付能力的限制，不得不选择相对平价的华法林，放弃价格昂贵的NOACs。而在美国、德国、英国、日本等发达国家，绝大多数新发房颤患者在启动抗凝治疗时，均选择了NOACs。

        心在线：NOACs部分经肾脏代谢，临床医生对其在高龄、低体重、肾功能不全患者中的应用存在一定顾虑。近期发表于《Am J Cardiol》杂志的一项荟萃分析显示，与华法林相比，肾功能不全者可能更适用包括利伐沙班在内的NOACs，您如何看待这一结论?对于此类患者的抗凝治疗，您有何指导与建议?

        马长生教授：NOACs在一定、或较大程度上均经肾脏途径代谢，故各大临床研究并未纳入合并严重肾功能不全的患者，而是涵盖了部分轻、中度肾功能不全人群。

        现有研究结果显示，即使患者存在轻、中度肾功能不全，NOACs的安全性并不亚于、甚至还优于华法林。即便同样发生大出血事件，接受NOACs治疗的患者，其出血的严重程度和致死率均低于接受华法林治疗者。

        值得一提的是，利伐沙班作为一类肝肾双通道代谢的药物，仅有33%经肾脏代谢，对患者肾功能的依赖程度相对更小【链接1】。在临床实践中，老年房颤患者可能存在不同程度的肾功能不全。对于轻、中度肾功能不全患者，NOACs的应用前景是非常乐观的。

        心在线：房颤和冠心病具有多种共同危险因素，临床实践中二者常常共存。对于房颤合并ACS或需接受经皮冠脉介入(PCI)治疗的患者，应如何选择双联抗栓或三联抗栓治疗策略?

        马长生教授：对于房颤合并ACS患者，抗栓治疗方面的临床经验仍十分有限，目前仅来自于个别小样本量随机对照研究，我们还没有足够的证据来得出孰优孰劣这一结论。

        现今指南做出的推荐，多基于有限的数据和专家经验，证据等级往往只有C级，即以专家意见为主，缺乏多中心随机对照研究支持。

        因而，现阶段，我们推荐尽量缩短三联抗栓时间。对于房颤合并冠心病需行PCI治疗的患者，为最大限度缩短抗凝+抗血小板联合治疗时间，重要的一点就是选择新型药物支架。新型药物支架多在1~3个月内完成内膜覆盖，这意味着，双联抗血小板治疗时间最短可减至3个月。

        新型药物支架的选择具有明确的适应征，指南当中已做出详细推荐。临床医生需要掌握新型药物涂层支架类别，以便在临床应用时做出慎重的选择。

        另一方面，若可能的话，我们在选择支架时还应考虑金属裸支架，即非药物涂层支架，从而将抗凝+双联抗血小板治疗时间进一步缩短至1个月左右。

        心在线：在不伴有房颤的ACS患者中，NOACs应用前景如何?根据ATLAS TIMI 51研究数据，如何平衡血栓及出血风险?

        马长生教授：ATLAS ACS 2 TIMI 51研究研究首次证实，2.5 mg Bid的小剂量利伐沙班联合抗血小板药物用于ACS患者，较单纯抗血小板治疗可显著降低死亡率，同时也会增加出血风险【链接2】。

        根据该研究结果，欧洲于2013年已批准小剂量利伐沙班用于ACS患者的二级预防治疗，改善患者临床预后。美国FDA出于对三联抗栓出血风险的顾虑，目前尚未批准该适应证，还需要更多研究进一步探讨【链接3】。

        链接1

        在ROCKET AF研究中，针对中度肾功能不全患者应用15mg/d利伐沙班的剂量方案，确证了利伐沙班的疗效和安全性。

        在这项随机双盲对照研究中，14264例非瓣膜病房颤患者被随机分为利伐沙班和华法林治疗(INR：2.0~3.0)组，其中，2950例为中度肾功能不全患者(CrCl为30-49 ml/min)。

        研究结果显示，在有效性方面，CrCl为30-49 ml/min患者的卒中和系统性栓塞发生率，在利伐沙班组为2.32/100患者-年，在华法林治疗组为2.77/100患者-年(HR=0.84)。

        ROCKET AF研究中肾功能不全患者接受利伐沙班治疗的有效性获证

        在安全性方面，利伐沙班和华法林治疗组的严重出血和临床相关非大出血、以及颅内出血率无显著性差异，利伐沙班治疗组的致死性出血少于华法林组(0.28%对0.74%/100患者-年，P=0.047)。

        研究结果于2011年发表在《欧洲心脏病杂志》(European Heart Journal)。

        链接2

        随机双盲安慰剂对照ATLAS ACS 2 TIMI 51研究首次证实，2.5mg Bid小剂量利伐沙班联合抗血小板药物用于ACS患者，较单纯抗血小板治疗可显著降低死亡率。

        该研究从包括中国在内的44个国家纳入了15526例ACS患者，并将其分入利伐沙班或安慰剂治疗组。

        结果显示，在有效性方面，2.5 mg Bid利伐沙班组的心血管死亡、心肌梗死、卒中联合终点事件发生率显著低于安慰剂组(8.7%对10.6%，P=0.047)，心血管死亡率(2.5%对4.2%，P=0.006)、全因死亡率(3.0%对4.7%，P=0.008)也显著较低。

        ATLAS ACS 2 TIMI 51研究中2.5 mg bid小剂量利伐沙班治疗有效性获证

        在安全性方面，与安慰剂相比，利伐沙班增加了TIMI大出血发生率(0.6%对2.2%，P<0.001)以及颅内出血率(0.1%对0.6%，P=0.015)，但并没有增加致死性出血率(0.1%对0.2%，P=0.51)。

        研究结果于2012年发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

        链接3

        目前正在进行的GeMINI ACS 1研究，或可进一步探索NOACs在ACS患者中的应用。

        这项前瞻性、随机双盲对照研究旨在评估利伐沙班2.5 mg bid联合双联抗血小板治疗，用于近期ACS患者的安全性和有效性。

        研究拟纳入3000例左右发病10天之内的ACS患者，主要终点为TIMI严重出血事件，并评估了心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓的复合终点事件发生情况。

        GeMINI ACS 1研究设计

        小结

        近年来，无论是有关NOACs的重大研究，还是相关荟萃分析、亚组分析，目前所有临床研究数据均显示，在有效性、大出血率、临床预后改善、患者依从性方面，NOACs较华法林均有显著改善。可以说，我们已经进入了NOACs的时代。

        即使患者存在轻、中度肾功能不全，NOACs的安全性也并不亚于、甚至还优于华法林。其中，利伐沙班作为一类肝肾双通道代谢的药物，仅有33%经肾脏代谢，对患者肾功能的依赖程度相对更小。对于轻、中度肾功能不全患者，NOACs应用前景非常乐观。

        2013年，欧洲已批准小剂量利伐沙班用于ACS治疗，改善患者临床预后。正在进行的GeMINI ACS 1研究，旨在评估利伐沙班2.5 mg bid联合双联抗血小板治疗对ACS治疗的安全性和有效性，或有助于我们进一步探索NOACs在ACS患者中的应用。(采访：心在线特约记者 李景业 文字：李景业 刘屹 拍摄：夏立)