与传统口服抗凝药华法林相比，新型口服抗凝药(NOACs)抗凝作用不劣于华法林，部分NOACs疗效优于华法林，表现在卒中和死亡率显著降低，且NOACs出血风险低，尤其颅内出血风险显著低于华法林。

        NOACs vs 华法林

        常规情况下，NOACs在不同个体中发挥的抗凝效果及生物利用度等相对稳定，所以无需监测凝血指标，只要按剂量服用，几乎就可达到相似的抗凝效果。NOACs还有起效快等优点，患者按照规定剂量服用，在很短时间内即可达到抗凝水平，而华法林通常需要1~2周，或更长时间才能调整至适当的抗凝水平。

        NOACs的临床应用

        近年来，随着达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等相继问世，NOACs已在房颤合并急性冠脉综合征，房颤消融围手术期治疗等方面应用有了很大的进展。

        1.房颤合并急性冠脉综合征

        欧洲指南建议可考虑在三联抗栓/双联(抗凝+P2Y12拮抗剂)治疗(方案中抗凝可以选择NOACs或VKA)，美国指南推荐双联抗血小板+VKA。近年来，在接受PCI的房颤患者应用NOACs方面有了新的临床证据，如PIONEER AF-PCI研究。该研究旨在评估不同抗栓治疗方案用于房颤接受冠脉支架置入术患者的安全性。研究入组了2100例接受冠脉支架置入的阵发性、持续性或永久性非瓣膜病房颤患者，随机分为3组，第1组为利伐沙班 15 mg qd+一种P2Y12受体拮抗剂;第2组为利伐沙班 2.5 mg bid + DAPT;第3组为VKA(INR 2.0~3.0)+ DAPT(按照DAPT 1 、6、12个月分层)。与标准治疗(VKA+1、6或12个月的DAPT)相比，利伐沙班15 mg qd+P2Y12单药治疗1年[HR 0.59(0.47~0.76)，P<0.001，NNT 11]，或利伐沙班2.5 mg bid+DAPT(按照DAPT 1、6或12个月分层)治疗[HR 0.63(0.50~0.80)，P<0.001，NNT 12]可降低有临床意义的出血的风险，而且两种治疗方案的有效性相似，但置信区间较宽。

        RE-DUAL PCI是关于行PCI治疗的房颤患者使用双联抗栓治疗的研究，研究纳入2725例行PCI治疗的房颤患者，随机分为达比加群150 mg bid + P2Y12抑制剂组，达比加群110 mg bid + P2Y12抑制剂组及华法林(INR 2.0~3.0)+双联抗血小板药组。研究主要终点为发生首次ISTH定义大出血事件或临床相关非大出血事件。与传统华法林三联治疗组相比，达比加群110 mg和150 mg+ P2Y12抑制剂两个治疗组在ISTH大出血或临床相关的非大出血事件绝对风险分别降低了11.5%、5.5% ，同时所有血栓栓塞事件不劣于传统治疗组。

        2.房颤导管消融围手术期治疗

        Meta分析显示，在房颤导管消融围手术期，与间断华法林+低分子肝素桥接治疗相比，不间断华法林治疗显著降低卒中/TIA和出血风险。既往观察性研究(556例房颤消融患者，61.2%为阵发性房颤)显示NOACs的血栓栓塞事件(华法林组2.1 %，达比加群组0.6 %，利伐沙班1.1 %)和出血事件发生率(华法林组4.2%，达比加群组1.1 %，利伐沙班1.6 %)较华法林组低。

        VENTURE-AF 研究评估了248例房颤消融患者不间断使用利伐沙班治疗与华法林治疗的安全性。该研究结果显示导管消融围术期持续利伐沙班治疗与VKA治疗的疗效安全性相当。RE-CIRCUIT研究比较了接受导管消融治疗的635例房颤患者不间断使用达比加群和华法林之间的效果。研究结果显示，达比加群150 mg bid组较华法林组大出血绝对风险减少5.3%，相对风险减少77.2%。以上研究结果初步显示在房颤导管消融围手术期不间断抗凝治疗中，NOACs与华法林相比，两者有效性相似，安全性相似或更加安全。

        3.NOACs拮抗剂

        达比加群拮抗剂，依达赛珠单抗(idarucizumab)的Ⅲ期临床研究已经结束，于2015年9月FDA批准上市。依达赛珠单抗是达比加群特异性拮抗剂，为人源化Fab片段，其与达比加群的亲和力是凝血酶的350倍左右，可与达比加群结合形成难以解离的复合物，且无内在的促凝和抗凝活性。依达赛珠单抗为静脉给药，起效迅速(1分钟内)，半衰期短。

        RE-VERSE AD研究是针对服用达比加群治疗的患者发生无法控制的出血或需要紧急手术时，使用达比加群特异性拮抗剂的一项多中心、开放标签、单臂III期临床试验。入选的患者分为：A组，即在达比加群治疗时发生无法控制的出血;B组是在达比加群治疗时发生需要紧急外科手术或干预的患者。主要终点为4小时内用稀释的凝血酶时间(dTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT)方法测定的达比加群抗凝效应逆转率。A组中235/238例(98.7%)患者的dTT在4小时内恢复正常，B组抗凝效应逆转率为141/143 (98.6%)。该研究显示依达赛珠单抗适用于急诊外科手术/紧急程序或威胁生命的出血时快速逆转达比加群的抗凝血作用。

        此外，X因子和II因子的共同拮抗剂Andexanet alfa也在开发研究中。Andexanet alfa是重组修饰的FXa，其作用的靶点为FXa抑制剂，可直接与FXa抑制剂竞争性紧密结合，导致FXa抑制剂暂时失活，起到阻断凝血作用。Andexanet alfa半衰期短(30~60 min)，持续作用需要持续静点，其逆转作用在静点停止2小时后不再持续存在。此外，还观察到其短暂的促凝作用。目前，正在进行III期临床试验。

        Ciraparantag是正在研发的NOACs和肝素的逆转剂，是人工合成小分子(512 Da)水溶性化合物，非特异性以氢键结合NOACs(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班)，肝素，LMWHs及磺达肝葵钠，具有逆转剂的作用。Ciraparantag半衰期短(1.5 hs)，需静脉注入，其逆转作用不能用标准的血液凝血实验测量。目前正在进行II期临床试验。

        总之，越来越多的证据表明NOACs抗凝效果在更多的领域得到肯定。NOACs有效性不次于或优于法华林，安全性明显优于法华林。NOACs为房颤抗凝治疗提供了更多的选择。

        专家简介

        杨新春教授，医学博士，博士生导师，首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心主任，首都医科大学心血管疾病研究所所长，首都医科大学心血管病学系副主任，享受政府特殊津贴专家。

        中华医学会内科学分会常委，中华医学会心电生理和起搏分会常委，中国医师协会心血管病分会常委，中华医学会心血管病分会委员，北京医学会内科分会主委，北京高血压协会副会长。《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》、《中国循环杂志》、《中国介入心脏病杂志》等编委。