其一

ACE研究旨在探讨伴有糖耐量受损的冠心病或急性冠脉综合征的患者，应用阿卡波糖治疗能否降低不良心血管事件的发生率。共入选6522例年龄≥50岁、明确诊断冠心病或急性冠脉综合征的患者，且符合空腹血糖<7 mmol/L、OGTT2小时血糖≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L。将其随机分为两组，分别接受阿卡波糖50 mg tid(3272例)或安慰剂(3250例)治疗。主要复合终点为非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡、因不稳定性心绞痛或心衰住院。随访时间由事件数量驱动，累计主要终点数量达到728例时研究终止(研究结束时实际发生主要终点事件共949例)。中位数随访时间5年后结果显示，阿卡波糖治疗可以降低糖调节受损患者的新发 风险(13%vs16%，p=0.005)，但不能降低主要心血管终点事件发生率(14%vs15%，p=0.73)。

其二

如所预期，ACE研究再次证实，糖调节受损患者应用阿卡波糖治疗可以显著降低新发 风险。这一发现与STOP NIDDM研究结果相一致。然而，在STOP NIDDM研究中，停用阿卡波糖3个月后两组患者累积 发生率迅速接近，提示该药治疗并未从根本上改变T2DM的病理生理进程。对ACE研究受试者继续随访有助于进一步明确这一现象。

其三

本研究显示，应用阿卡波糖治疗未能降低受试者主要复合心血管终点事件风险，提示对于合并糖调节受损的冠心病患者，阿卡波糖可能不具有心血管保护作用。但本研究再次证实阿卡波糖具有良好的安全性，不会增加不良心血管事件风险，可以安全用于冠心病患者。与其他降糖药物不同，阿卡波糖极少吸收入血，所以很少与其他药物发生相互作用，这也是其优势之一。因此，虽然ACE研究未能证实阿卡波糖治疗可以产生心血管获益，但这并不影响其作为一种理想的降糖药物。

其四

长期以来，2型 (T2DM)一直被视为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的危险因素。危险因素只是反映流行趋势方面密切相关，但不一定意味着因果关系。一种疾病的危险因素分为两种情况，即致病因素与危险标记物(risk marker)。纵观现有流行病学研究、遗传学研究以及随机化临床试验结果可以认为，T2DM并非ASCVD的致病因素，而是其危险标记物。因此，试图通过降低血糖水平改善心血管预后或许是徒劳的。近40余年来先后完成的UGDP、UKPDS、ADVANCE、ACCORD、VADT以及HEART2D研究均证实了上述推论。虽然一些学者常将UKPDS延长期随访作为降糖获益的证据，并提出所谓的“记忆效应(legacy effect)”，但对ACCORD研究与ADVANCE研究受试者所进行的延长期随访ACCORDION与ADVANCEON研究却双双“失忆”，提示前述推论是站不住脚的。

其五

近年来，随着新型降糖药物的不断问世，其临床试验结果为人们进一步认识降糖治疗的心血管效应提供了更多依据。在EMPA-REG研究、LEADER研究以及SUSTAIN6研究中，恩格列净、利拉鲁肽与索马鲁肽均能显著降低T2DM患者心血管事件发生率，而这些研究中不同干预组患者之间血糖水平并无明显差异，所以新型降糖药物的临床获益显然不是通过降低血糖实现的。在上述各项研究中，新型降糖药治疗组患者在血压、体重等方面出现了有益的改变，但这些因素也不足以解释如此显著的临床终点事件获益，因此这些药物的获益肯定另有机制。有研究显示，炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等均可作为T2DM与ASCVD的共同病理生理基础，新型降糖药是否通过这些机制发挥心血管保护作用很值得探讨。当然，需要指出的是，“降糖之外的作用”是一把双刃剑，这种作用既可能是好的、也可能是坏的。作用于PPAR途径的药物(例如阿格列扎与噻唑烷二酮类)所取得的难爱难恨的研究结果正反映了这个问题。在此方面来看，阿卡波糖简单的作用机制反而成为其优点之一。