【新闻事件】：今天诺华公布了其 IL-1 beta 抗体 canakinumab (ACZ885，商品名 Ilaris) 在一个叫做 CANTOS 的三期临床的顶级数据。这个试验招募 10061 高 hcCRP(一个炎症标记蛋白，>2 毫克 / 升)心梗患者分别使用 6 年 Ilaris 和安慰剂，结果 Ilaris 显著降低心梗、中风、心脏病死亡率，但具体数据没有公布。这是抗炎药物第一次显示心血管疾病疗效，在一定程度上验证了心血管疾病的炎症假说，也为诺华提供一个新的潜在重磅药物。今天诺华股票上扬近 5%。

        【药源解析】：心血管疾病曾经是绝对的健康第一杀手，随着降压、降脂、降糖药的大量上市，健康服务比较好的西欧和美国部分地区心血管疾病已经光荣退居二线，而癌症成为第一杀手。但是世界大部分地区心血管疾病依然是个主要负担，据估计 25% 的心梗病人五年内会发生第二次心梗。所以心血管疾病的二级预防依然是个主要市场。但是这也是一个技术难度很大的市场过去几年已经有数个大型临床失败，如葛兰素 darapladib 两个共 2 万多人的三期临床两年前先后失败。

        多年来人们怀疑炎症是心血管疾病的诱因之一，甚至有人认为他汀的预防疗效来自抗炎、而不是降脂比如，阿斯列康 Crestor 的 Jupiter 试验疗效和 CRP 水平相关。但是抗炎药从未在心血管临床试验成功过。早期的糖皮质激素、非甾体抗炎药基本是帮倒忙，后来更为精准的疗法运气也好不到哪去。比如 2015 年葛兰素的 p38 抑制剂 Losmapimod 在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。虽然流行病学研究显示 CRP 水平与心血管事件高度相关，但一个叫做 SIESTA 的前瞻性临床试验表明 CRP 和其上游标记物 IL6 都没能有效预测心血管疾病。IL- 1 是更上游的信号分子，而 Ilaris 在 2011 年的痛风临床试验中还观察到心血管毒性信号，所以多数业界人士在此之前并不看好 CANTOS。

        诺华已有一个降低 20% 死亡风险的心衰药物 Entresto，但市场吸收远比预计的缓慢。另外一个心衰药物 Serelaxin 则已经折戟沉沙。今年安进的 PCSK9 抗体 Repatha 虽然降低 15% 心血管事件，但因为疗效没有预期显著所以专家预测其每年 1.4 万美元的价格难以说服支付部门。Ilaris 现在已经上市用于一种叫做 CAPS 的罕见病和儿童关节炎，因为是罕见病所以价格高达每年 20 万美元。CANTOS 试验用药频率(三个月一次)低于关节炎(每月一次)，所以每年只需 6 万美元。如果低剂量也有效，价格可能进一步下降。但如果 Ilaris 只降低 20% 左右风险，价格超过 5000 美元在目前的支付环境下市场吸收将比较困难。

        诺华前研发总监 Fishman 曾经提出一个基于信号通路的研发模式，即从最小、最可能显示疗效的适应症入市，然后把适应症扩大到其它受这个通路影响的更大众疾病。最早、最成功的例子是激酶抑制剂格力卫。这个模式现在面临不同适应症价格不同的限制，当然即使显著降价心血管也是比 CAPS 大得多的市场。另一个不利因素是其它公司可以把自己同样通路上的药物用于这个诺华冒巨大风险发现的新适应症。比如现在上市的三个 IL6 抗体理论上也有很大可能重复 Ilaris 的疗效。不管商业竞争结局如何，今天这个试验是个重要的科学进展。炎症在心血管疾病的犯罪行为终于人赃俱获。