近年来，FDA批准了多种直接口服抗凝药(DOAC，又称新型口服抗凝药物NOAC)以用于卒中预防和静脉血栓的治疗。与传统抗凝药物相比，这类新型抗凝药物有明显的优势。为进一步明确DOAC的定义、适应证、出血风险和适用人群，来梅奥诊所的心脏病医生Gayatri Acharya、Robert McBane和血液病医生Ariela Marshall就DOAC这一热门话题进行讨论。

1.DOAC定义

Gayatri Acharya：

大家好，我是来自梅奥诊所的心脏病医生Gayatri Acharya。今天我们将在此讨论FDA近期颁布的DOAC药物监测清单。很荣幸能邀请到我的两位同事Robert McBane和Ariela Marshall加入今天的讨论，欢迎两位。今天我们由Marshall医生开始，请您介绍一下DOAC的用途及FDA批准的适应证。

Ariela Marshall：

我们说到DOAC类药物时，通常是指若干不同的药物。其中一种是达比加群，它属于直接凝血酶抑制剂。其他药物则属于直接Xa因子抑制剂，包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

我们将它们统称为DOAC，因为它们全部是口服药物。尽管它们的作用机制有所不同，但FDA批准的大多数适应证和使用方法是相似的。很多DOAC最初是在大型房颤临床试验中进行研究。如果你的患者因房颤而使用华法林预防卒中，那么DOAC药物也可以用于这类适应证，前提是患者罹患非瓣膜性房颤。

第二个就是我所在的领域：静脉血栓栓塞(VTE)疾病。DOAC可以用于VTE治疗，无论是下肢的深静脉血栓还是肺栓塞。第三种适应证是血栓预防，主要是用于骨外科手术(髋关节或膝关节置换)之后。此类药物用于预防血栓时的剂量较低。

2.DOAC的差异

Dr Acharya：

好的。McBane医生，Marshall医生刚才提到了不同的药物，那么这些药物的区别是什么呢?

Dr McBane：

这是50年来我们第一次发现了无需直接监测的抗凝药物(相比于华法林);这些药物的第二个优点是它们与其他药物及食物发生相互作用的可能性降低。因为在很多情况下，患者不得不使用很多其他药物进行治疗。在已有的4种DOAC中，也存在部分微妙的差异。例如2010年第一个被FDA批准的药物达比加群主要是经肾代谢，所以肾损伤患者使用这一药物时需要谨慎。然后是Xa因子抑制剂，比如Marshall医生提到的阿哌沙班和依度沙班，它们代谢时对肾脏的依赖性较低，主要通过肝脏或肠分泌等途径代谢。所以这些药物间的一个主要差异就是代谢途径的不同。

所有DOAC的起效时间大致相同。在给药后1~3小时内，它们就可以起到全面的治疗效果，这对近期刚刚完成重大手术的患者来说非常重要。我们应该知道，这些药物可以在1小时内充分发挥的抗凝作用。

这些药物的半衰期较长，但也有不同程度的差异，总体而言在10~17小时之间。它们的疗效也有差异。虽然有效性差异非常微妙，但出血率差异却比较明显。它们的大出血发生率与华法林更相似，部分药物(例如阿哌沙班)的大出血发生率略低于华法林。作为一类药物，所有DOAC跟华法林相比都有获益，它们的安全性更好，这是它们能够吸引医生的重要一点。

3.DOACs vs 华法林

Dr Acharya：

Marshall医生，一直以来华法林都是临床上的标准抗凝药物，目前还有其他关于DOAC和华法林的对比研究吗?

Dr Marshall：

McBane医生已经列举了DOAC的很多优点，现在我们再讨论其风险。其中一个主要问题就是口服可用性，例如跟低分子肝素(引起疼痛而且药价昂贵)相比，口服起效药物更易于使用。对于服用华法林时每隔几天监测一次INR或INR频繁变化的患者而言，无需监测的治疗是很有吸引力的。因为日常活动或旅行较多的患者无法定期监测INR。

就成本而言，个体与个体之间的保险覆盖范围不同，但总体而言DOAC比注射性药物更廉价，但比华法林更贵。考虑到华法林给药时的监测就诊、护理及剂量改变，DOAC的整体成本可能更低。

Dr Acharya：

当然，我知道这些药物对很多医生来说非常有吸引力。McBane医生，您刚才提到了DOAC的出血风险，那么跟华法林相比，这类药物的出血风险如何?

Dr Robert McBane：

考虑到有效性时，这些药物和华法林相比并没有特别大的优势。这类药物的主要优势在于降低了颅内出血、大出血和其他来源出血的发生率。不幸的是，两种药物的消化道出血风险是不确定的。

如果你的患者有消化道出血史，则达比加群和利伐沙班可能不是最佳选择。实际上，数据显示低剂量依度沙班的消化道出血风险低于华法林;阿哌沙班可能也略优于华法林治疗。所以我们还是要说，DOAC的有效性可能与华法林相似，其主要优势在于大出血的减少，我认为这是DOAC药物的最大卖点所在。

4.逆转DOAC相关出血

Dr Acharya：

Marshall医生，当患者使用DOAC后发生出血时，应该如何逆转?

Dr Marshall：

这类药物刚刚获批时我们也有很多疑虑，因为起初人们认为这类药物引起的出血是不可逆的，而华法林相关出血则可用4因子凝血酶原复合物(PCC，数分钟)或新鲜冰冻血浆(数小时)进行逆转;若是连续输注普通肝素引起的出血，则停止给药及鱼精蛋白能够逆转出血。很多药物可以被轻松逆转，所以最初的用药恐惧可能是因为我们对新型药物不够了解。如果5~10年前一例服用达比加群的患者发生出血，那时我们知道该药主要经肾代谢，就可以通过透析来清除患者体内的达比加群。新鲜冷冻血浆或PCC治疗并不是特异性的逆转方式。

近期，达比加群终于迎来了它的特异性逆转剂idarucizumab，这是种能够与达比加群结合并将其转移至体外的抗体，所以你可以把它想象成抗地高辛抗体Digibind。Idarucizumab能够在数分钟内将达比加群移出体外。多数临床试验关注的是实验室终点，但那些以患者为中心的试验发现发现它可以在很短的时间内起效。

Xa因子抑制剂方面，一种名为andexanet alfa的逆转剂正在研究之中。同样，初始临床试验的受试者均为健康人群，结果提示该药能够在数分钟内逆转Xa因子抑制剂的抗凝效果。近期的临床试验发现该药的确可以有效应对紧急手术或外伤相关出血等情况。由于这都是些早期试验，所以该药在大样本人群中的获益尚待证实。andexanet alfa仍未得到FDA的批准，但已在筹备之中。我认为特异性逆转剂将会使我们更加放心的处方DOAC，但与此同时我依然会处方Xa因子抑制剂，因为其出血风险确实低于华法林。

5.适用人群及用药依从性

Dr Acharya：

当然我们也应该将这些信息传达给患者，因为他们经常问到这样的问题。McBane医生，您认为哪些患者比较适合使用DOAC呢?

Dr McBane：

这个问题很好，答案也略显复杂。我们首先要考虑的是哪些患者不需要DOAC。其实有很多患者多年来一直服用华法林，而且从未发生出血或血栓事件。经常有患者来问我们：我需要换用DOAC药物吗?答案是否定的。很多患者在服用华法林时表现良好，他们不介意INR监测或有家庭INR监测。对于这类人群，我们无需转换治疗。第二类不适用DOAC的人群是植入机械瓣的患者。极早期的2期临床试验发现，达比加群对机械瓣患者无效，这类患者需要接受华法林治疗。

除了上述情况以外，FDA批准的适应证是房颤和静脉血栓栓塞。如果正在考虑使用DOAC的患者有阵发性房颤或慢性房颤，那问题就是该患者选用哪种DOAC药物是最好的。比如患者是缺血高危但出血风险较低的年轻个体，那么达比加群是合理的选择。

对于可能发生外周(肱动脉或腘动脉)栓塞的患者，ROCKET-AF的证据明确支持其选择利伐沙班治疗。另一方面，如果患者是出血风险较高的老年个体，则阿哌沙班是合理的选择。在处方这些药物时，医生必须向患者强调用药的依从性。对于工作生活繁忙(无法一天两次给药)的个体，一天一次给药的利伐沙班或依度沙班会是合理的选择。

用药依从性其实是一个非常重要且值得医生关注的问题。我们首先要考虑的是，长期服用华法林者进行INR监测时遭受多少痛苦，这会使患者的用药积极性受挫;但同时监测INR能够帮助医生改善患者依从性。如果患者就诊时的INR是1，则医生无需质疑患者是否在服用药物。使用新型药物时，医生无需通过定期监测来检查用药依从性，但必须保证患者按处方取药和服药。欧洲指南推荐医生每季度都对患者进行随访、计数药片，甚至是跟患者签订书面文件来督促其用药。最糟的情况就是房颤患者因未按时服药而新发卒中至急诊就诊。因为缺少了INR监测，医生更加应该频繁的联系患者，确保其取药和用药。

Dr Acharya：

Marshall医生，从血液病角度来讲，哪类患者比较适合DOAC药物呢?

Dr Marshall：

这问题很重要。我们见过很多深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)患者。美国胸科医师协会(ACCP)指南推荐，DOAC是治疗DVT和PE的优选起始药物，但部分患者群体不适合DOAC。其中一类就是抗磷脂抗体综合征患者。这是种非常容易引发血栓的疾病。曾有报告称抗磷脂综合征患者服用DOAC后仍发生复发性血栓，所以目前更倾向于为这类患者选择华法林。

另一群体是发生VTE的癌症患者。约20%的VTE与癌症相关，因此这是个不容忽视的群体。正在进行的华法林 vs 低分子肝素研究显示，低分子肝素是治疗癌症相关静脉血栓的优选药物，还有很多正在进行的试验在对比DOAC和低分子肝素。研究发现，DOAC在癌症中的有效性与华法林相似，但因为低分子肝素仍是优选药物，所以我们还需等待未来试验的DOAC相关证据。

最后一种情况是妊娠人群的VTE。显然，华法林禁用于妊娠人群，除非是植入机械瓣的特殊患者。但我们通常会使用低分子肝素，目前临床上还没有关于妊娠女性的试验数据。此类情况禁用DOAC药物，因为还没有相关的证据。妊娠人群使用DOAC的开放性研究必须对产妇和婴儿的结局进行追踪，至少目前还不推荐妊娠人群使用DOAC。