自从PCSK9抑制剂显示可大幅降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以来，将LDL-C降至极低水平是否安全就成为临床医生非常关注的问题。1月30日，《美国心脏病学会杂志》(JACC)发表的一项超过5000例患者的汇总分析提示，采用PCSK9抑制剂alirocumab将LDL-C降至极低水平，除白内障风险升高外，其他不良事件未见增加。特别值得一提的是，LDL-C<25 mg/dl的患者，发生神经认知事件的危险未升高。

        一. 不良事件

        1. 认知功能障碍

        治疗相关的不良事件，对照组的发生率为77.1%，alirocumab组LDL-C水平≥25 mg/dl、<25 mg/dl、<15 mg/dl的患者，其事件发生率分别为76.7%、72.7%、71.7%，无明显差异。

        在alirocumab组LDL-C≥25 mg/dl、<25 mg/dl、<15 mg/dl的患者中，神经认知功能障碍(1.1% vs. 0.6% vs. 0.3%)、肌肉骨骼不良事件发生率(16.5% vs. 13.8% vs. 14.3%)相当。

        之前OSLER研究中PCSK9抑制剂evolocumab以及ODYSSEY LONG TERM研究中alirocumab组出现了记忆丧失和其他神经认知功能障碍的情况，引起了人们对这类新药影响认知功能的担忧。

        近期一项荟萃分析称，使用或不使用PCSK9抑制剂的患者严重不良事件发生率相似，但将分析局限于上述两项研究时发现，新药组神经认知事件几乎增加3倍。不过，OSLER、ODYSSEY LONG TERM研究中的神经认知事件增多只见于最高剂量组，即evolocumab 140 mg两周一次，alirocumab 150 mg两周一次。

        至于PCSK9抑制剂对认知功能影响的原因，是LDL-C水平改变，还是实际达到的LDL-C水平，抑或是达到的极低LDL-C水平有害，目前还不得而知。

        不过，令人欣慰的是，evolocumab研究方刚刚发布消息称，纳入第一项PCSK9抑制剂FOURIER终点研究人群的EBBINGHAUS试验，入选约1900例患者，达到了预设的主要终点，即evolocumab未对认知功能产生不利影响。

        2. 白内障

        在这项最新的汇总分析中，alirocumab组LDL-C≥25 mg/dl、<25 mg/dl、<15 mg/dl的患者中，自我报告白内障或白内障手术的发生率分别为0.8%、2.5%、2.9%，在LDL-C≥25 mg/dl、<25 mg/dl人群中差异明显(P=0.0018)。在倾向性分析中，以上结果仍然有显著差异(HR 3.4，95%CI 1.6~7.4，P=0.0018)(表1)。不过，alirocumab组与对照组的白内障风险无明显差异。

        以上白内障发现与HOPE-3研究中瑞舒伐他汀的结果一致。晶状体作为人体内胆固醇含量最为丰富的器官，对胆固醇紊乱非常敏感，这可能是眼部的生理反应。

        3. 188bet在线平台网址

        这项汇总分析中，与LDL-C≥25 mg/dl人群相比，LDL-C<25 mg/dl人群中188bet在线平台网址 不良事件风险未升高(表1)。之前有研究显示，他汀治疗中LDL-C<30 mg/dl的患者188bet在线平台网址 风险增加。

        二. 需要更多安全性数据

        研究者称，对于需要控制胆固醇水平的高危患者而言，这类新药的安全性是非常重要的问题。将LDL-C降至极低水平的长期效应，尚需在更大型的临床试验中进一步评估。特别是，即将公布结果的FOURIER预后研究将能够提供更多信息，因为该研究中LDL-C降至较低水平，而且患者已服用最大剂量的他汀治疗。

        在同期发表的述评中，美国哈佛医学院Brigham妇女医院Brendan M Everett教授称，他汀曾被认为与癌症风险升高密切相关，但后来更长期的随访否定了这一观点。这项汇总分析的数据尽管令人放心，但这只是了解这类新药安全性的开始。目前正在进行的alirocumab终点研究不仅将提供药物心血管获益的证据，而且将有助于更准确细致地了解其风险。

        三. 汇总分析基本情况

        这项最新的汇总分析纳入5234例高胆固醇血症患者，来自ODESSEY 2期和3期共计14项alirocumab试验，其中3340例随机接受alirocumab，1894例进入对照组，接受安慰剂或依折麦布治疗。经过最长达104周的随访，在alirocumab治疗人群中，分别有25.1%、9.4%的患者至少连续两次测定的LDL-C<25 mg/dl、<15 mg/dl(图1)。

        分析之所以采用LDL-C 25 mg/dl的水平，是因为之前的研究提示，这一水平是维持细胞正常功能所必须的。

        参考文献

        1. Robinson, JG, Rosenson RS, Farnier M, et al. Safety of very low low-density lipoprotein cholesterol levels with alirocumab. J Am Coll Cardiol 2017.

        2. Everett BM. Low-density lipoprotein cholesterol and the on-target effects of therapy. J Am Coll Cardiol 2017.