新近，BMJ杂志发表一项研究大型荟萃分析，共纳入24项临床试验。旨在探讨不伴心力衰竭的冠心病患者应用肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂对患者预后的影响。结论认为，对于病情稳定的冠心病患者，经过常规药物治疗后，应用RAS抑制剂并不能使患者更多获益(原文见BMJ 2017;356:j4)。这一研究再次提示，对于病情稳定的冠心病患者，阿司匹林与他汀是基石，而b-受体阻滞剂与RAS抑制剂只能使伴有心力衰竭或其他高危因素(如188bet在线平台网址 )的患者获益。这一荟萃分析引起广泛关注，但实际上此研究结论应在预料之中，并且国内外相关指南也未推荐所有冠心病患者应用RAS抑制剂。例如，2013年欧洲稳定性冠心病指南建议合并188bet在线平台网址 、心衰或高血压的患者服用RAS阻滞剂;我国指南所做的推荐建议也与之相似。因此，目前仅推荐无禁忌证的高危冠心病患者常规应用RAS抑制剂治疗，而低危患者无需常规应用。

        10年前，我曾对此撰写一篇述评，原文如下：

        从QUIET到DREAM——ACEI在低危冠心病治疗中的地位

        作为一类重要的的心血管药物，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与阿司匹林、他汀类药物以及b-受体阻滞剂被并称为治疗缺血性心血管疾病的四大基石。在过去二十余年中，以HOPE、EUROPA、PROGRESS、CONSENSUS、ISIS4、SAVE、CAPPP与ASCOT等里程碑式的研究为代表的一系列大规模临床试验有力论证了ACEI在心血管病治疗学中的重要地位。特别是HOPE与EUROPA研究结果，证明ACEI类药物可以显著降低缺血性心脏病患者终点事件的发生率，使得冠心病的药物治疗取得新突破。在此背景下，国内外相关指南一度将此类药物视为冠心病治疗方案中不可或缺的重要成分，甚至一些学者预测ACEI在冠心病的一级预防中可能拥有同样重要的地位。然而，随着2001年QUIET研究结果的揭晓，使人们开始质疑“所有冠心病患者均应服用ACEI”这一理念。随后结束的PEACE与IMAGINE研究无情地宣布，ACEI可能不会使低危冠心病患者有更多获益。新近公布的DREAM试验虽然是针对糖代谢异常患者的一项研究，但其心血管终点表明，对于仅有轻度糖代谢异常等危险因素而无冠心病的患者，ACEI治疗可能不会降低受试者将来发生心血管事件的危险性。

        一、QUIET研究——于无声处泛涟漪

        2001年发表的QUIET(喹那普利缺血事件)研究，首先发现ACEI可能对部分冠心病患者无益。该研究共入选1750例血压正常的患者(878例服用喹那普利，872例服用安慰剂)，其平均年龄58岁，过去12-72小时内成功行单血管或双血管冠脉内成形术或粥样斑块旋切术，低密度脂蛋白胆固醇水平≤4.3 mmol/l，左室射血分数 ≥40%。结果表明：两组患者一级终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏停跳复苏、再次血管成形术、冠状动脉搭桥或因心绞痛住院治疗)的发生率均为38%(p=0.6)。反映冠状动脉疾病进展的冠状动脉造影结果亦无明显差异(p=0.71);两组新的冠状动脉损害发生率没有差别(P=0.35)。本研究结果提示喹那普利20mg并不能显著改善临床事件的总体发生率或冠状动脉硬化的进展。由于此前完成的HOPE、EUROPA等研究结果使人们深信ACEI类药物可令所有冠心病患者获益，QUIET试验的揭晓，使部分学者对ACEI适用于所有冠心病这一观点提出了质疑，并在冠心病防治领域引起了较为热烈的讨论。虽然该研究结果并未影响到ACEI在2002版AHA冠心病指南中的地位(该指南仍推荐ACEI用于所有冠心病患者)，但人们开始用较为审慎的态度对待此类药物，并寄希望于随后的PEACE研究给出肯定性的结论。

        二、PEACE研究——涟漪之后祈安宁

        2004年底，人们期待已久的PEACE研究结果公布。该试验的目的是观察病情稳定、左心功能正常或轻度减低的冠心病低危患者，在目前常规治疗的基础上加用ACEI能否降低非致死性心肌梗死、心血管原因死亡或血管重建治疗的风险。总计8290例患者随机分配至群多普利组(目标剂量为4 mg/d, n=4158)或安慰剂对照组(n=4132)，平均随访4.8年。结果表明，安慰剂组一级终点的发生率是22.5%，而群多普利组为21.9%(P=0.43)。同样，与安慰剂组相比，群多普利组全部预设的二级终点的风险比估计在0.95到0.98之间，并且均没有达到统计学显著性差异。然而，因不良反应而中止试验的发生率，在安慰剂组是6.5%，群多普利组为14.4%(P<0.001)。咳嗽(39.1%对27.5%，P<0.01)和晕厥的发生率(4.8%对3.9%，P=0.04)，群多普利组高于安慰剂组。

        继QUIET研究之后，PEACE研究结果进一步提醒我们应该更为理智的看待曾被认为是“全能心血管药物”的ACEI。PEACE研究中患者的平均左室射血分数为58%，平均肌酐和胆固醇水平正常，基线状态的平均血压为133/78 mmHg。而且进入研究前PEACE研究中的患者接受了更多针对危险因素的强化治疗。这就是说，与HOPE和EUROPA研究相比，入选的PEACE患者心血管事件风险较低。表明为这一人群加用ACEI未能带来心血管方面的益处，反而增加了不良反应发生率与医疗经济学负担。所以，对于相对低危的冠心病患者加用ACEI可能不是必需的。

        这一研究结果对ACEI在低危冠心病治疗中的地位形成了更大的冲击，而随后结束的IMAGINE研究让我们对此问题有了更清楚地认识。

        三、IMAGINE研究——安宁不在幻想在

        2005年在欧洲心脏病学会(ESC)上公布的IMAGINE研究，共入选了2553例血压、肾功能、血脂均正常，左心室射血分数≥40%，冠脉旁路搭桥术(CABG)手术后≤7天(法国研究组为10天)，手术后病情稳定的冠心病患者。随访43个月，观察一级复合终点累积发生率。研究结果显示，喹那普利组一级复合终点累计发生率高于安慰组。在治疗的前三个月喹那普利组低血压(9.2%对3.9%，P<0.01)和咳嗽发生率(14.0%对7.5%，P<0.01)显著高于安慰剂组。在治疗的后三个月，喹那普利组低血压和咳嗽的发生率仍比安慰剂组高(分别为3.0%对1.7%，P=0.047;7.2%对3.5%，P<0.01)。本研究结果提示，对于已经接受最佳治疗，低危且没有明确的ACEI使用适应症的人群在冠脉搭桥术后的7天服用ACEI并不能保证得到有益的临床保护。对于过去没有使用ACEI临床需要的患者，附加使用ACEI并不能提高目前进行的最佳治疗的效果。

        至此，ACEI在冠心病治疗学中的地位已基本确立：对于高危冠心病患者此类药物可使患者显著获益，应成为其治疗方案中的必要组分;而对于低危患者(包括已经过阿司匹林、b-受体阻滞剂、他汀、血运重建等充分治疗者)，ACEI使患者的绝对获益可能很小，却可能增加经济负担及不良反应发生率，因此应根据患者具体情况考虑是否应用。

        在2006年发布的欧洲心脏病学会(ESC)《稳定型心绞痛诊疗指南》(2006版)以及美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)《冠心病和其他粥样硬化性血管疾病二级预防指南》(2006更新版)中，这些研究结果得到了充分体现。如前所述，在此前的指南文件中，ACEI类药物被推荐用于所有冠心病患者。但新指南对ACEI的药物使用建议做了修改，指出对那些左室射血分数正常、心血管危险因素控制良好并且血运重建后的低危患者，ACEI可考虑是否选择使用，证据水平为Ⅱa (B)。

        尽管如此，考虑到ACEI类药物在高血压、188bet在线平台网址 等疾病治疗与靶器官保护中的卓越表现，一些学者并没有放弃最后的幻想：即在冠心病一级预防中ACEI是否占有一席之地?刚刚结束的DREAM研究，使这一幻想最终破灭。

        四、DREAM研究——幻想破灭梦难圆

        2006年9月刚刚揭晓的DREAM(雷米普利与罗格列酮减少188bet在线平台网址 发病的评估)研究，主要是针对不伴心脏疾患的糖代谢异常患者所进行的一项随机化试验。共入选5269例30岁以上的空腹血糖异常和(或)糖耐量异常的患者，平均年龄55岁。其中44%患高血压，平均体重指数31。研究采用2x2析因设计，分别为患者服用罗格列酮或安慰剂和雷米普利或安慰剂，中位随访期3年。其主要终点是出现2型188bet在线平台网址 或死亡;次要终点包括逆转至正常血糖、或心血管终点(心肌梗死、卒中、心血管死亡、充血性心力衰竭、新发心绞痛或血运重建)。其心血管终点表明，雷米普利与安慰剂组心血管事件发生例数相似(67例与63例，p=0.68);因心血管事件住院的次数也相似(雷米普利组497次，安慰剂组489次，p=0.67)。

        虽然本研究以糖代谢指标为主要研究重点，但其二级终点中的心血管后果仍然给了我们许多重要启示。以往关于ACEI的心血管研究入选的患者多已明确诊断冠心病、心力衰竭、或高血压等心血管疾病，而DREAM试验研究除外了冠心病与心力衰竭患者，且患者年龄相对较轻(本研究受试者平均年龄55岁，HOPE、EUROPA等约65岁)。虽然44%的受试者患有高血压，但入选研究时患者平均血压136/83mmHg，显著低于其他高血压研究。此外，本研究人群多为超重或肥胖者(平均体重指数31)，加之受试者均存在轻度的糖代谢紊乱，因此从某种角度来讲，本研究可以视为一项针对具备部分冠心病危险因素的患者所进行的一级预防研究。正是基于这一特点，本研究的心血管结果回答了其他试验不能回答的问题，即ACEI对于冠心病一级预防是否有益。DREAM研究表明，对于仅具有部分冠心病危险因素的患者，ACEI治疗并不能使患者获益。

        尤其值得一提的是，在DREAM研究中，基线状态下雷米普利组患者平均收缩压136.1mmHg，安慰剂组136.0mmHg。治疗2个月后，两组收缩压分别下降8.2与3.9mmHg(p<0.001)，且这种差异一直持续至研究结束。基线时两组舒张压相同(均为83.4mmHg)，治疗2个月后雷米普利组与安慰剂组舒张压分别下降4.3与1.6mmHg(p<0.001)，至研究结束时则分别下降5.4与3.0mmHg(p<0.001)。然而，这一显著的血压下降并未给患者带来益处，此结果与其他降压研究有很大差异。基于以前的降压研究结果，我们始终相信即便轻度的血压下降也会给患者带来显著临床获益。但DREAM研究可能提示，ACEI对于低危患者血压降低所带来的益处可能微乎其微。

        毋庸置疑，ACEI是一类非常优秀的心血管药物，从高血压、心力衰竭，到高危冠心病、心肌梗死、卒中、甚至188bet在线平台网址 、肾脏疾病，此类药物都有着卓越的表现。但从QUIET、PEACE、IMAGINE、到DREAM，这一系列针对低危患者所进行的研究结果表明，ACEI类药物并不是万能的，并不能使所有患者获益。与其他药物相同，只有选择循证医学证据充分的患者应用ACEI治疗，才能充分发挥此类药物的优势，更好地防治心血管疾病。

        特别说明：本文撰写于10年前，部分内容略显陈旧