Robert A. Harrington：大家好，我是Bob Harrington。在过去的几年中，我每年都会与我们的常客Mike Gibson教授做一次年终回顾。Mike Gibson教授是来自波士顿贝斯以色列女执事医院的介入心脏病学家，也是哈佛医学院的医学教授。首先我要感谢他参与今天的分享。

        C. Michael Gibson：很荣幸能参与本次分享会。

        Dr Harrington：我们会尽力分享一些有趣、重要的研究、试验、观察性结果和出版物，以及这些发现对心血管领域的影响。这些发现都是今年的热点话题，当然排名不分先后。

        一、降脂治疗的成与败

        Dr Harrington：我们首先看一下一直备受关注降脂问题。公布于美国心脏协会(AHA)年会上的数据显示，急性冠脉综合征(ACS)发病后患者的高密度脂蛋白(HDL)升高。我们希望2017年能够发现更多关于PCSK9抑制剂的证据，至少我们现在得到的所有证据都是有利的。

        2016年也有些不尽如人意的发现，例如尽管大家都认为升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)非常重要，但我们确实需要临床数据作为依据。Mike，你能为大家深入分析一下他汀、升高HDL-C及PCSK9抑制剂降脂的数据吗?

        Dr Gibson：我重点关注的研究之一是ACCELERATE试验。我们应用一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂降低了37%的LDL-C，同时将HDL-C升高至100%以上，我们通常会认为这两种做法都会促进良好的预后。但结果发现，受试者的心血管预后并没有明显改善。这就提出了一个问题：LDL-C假说可信吗?另一方面，该研究尚未发表。我们还需要验证一些脱靶毒性。

        三项分析基因突变对受试者终生LDL-C变化影响的孟德尔随机研究发现，PCSK9突变的确会带来心血管预后的改善，这与LDL-C基因突变的作用相辅相成。虽然这些突变看起来是有益的，但似乎同时增加了188bet在线平台网址 风险。

        我们很期待早期PCSK9抑制剂试验的结果。不幸的是，药企已经停止了部分PCSK9抑制剂分子的研发试验，因为受试者体内产生了抗药抗体，降低了药物的有效性;部分“人源化”的药物仍在研发之中。2017年美国心脏病学会年会将呈现FOURIER研究的部分结果，研究者试图明确LDL-C降低40%~50%带来的风险降低情况，风险降低25%还是50%?还是介于两者之间?

        另一振奋人心的消息来自一种RNA干扰分子。一次注射可使6个月内的LDL-C降低40%~50%。6个月一次给药是件很简单的事，可以增加患者的依从性。但该药对临床预后的影响有待明确。还有一些PCSK9方面的口服药物处于研发之中。

        Dr Harrington：你总结的非常好。今年各大医学杂志公布了很多的研究结果。在AHA年会之前，《JAMA》杂志公布了一系列降脂相关的专家观点和原始报告。我们团队发表的一篇文章就试图强调，尽管LDL-C已经成为了他汀治疗领域的真实替代终点，但它在其他治疗中的重要替代终点(不同于间接标志物)作用并没有得到验证或证实。你可能会说依折麦布带来的LDL-C降低的确转化成了临床获益，但是PCSK9抑制剂对临床预后的影响如何?我们不得而知。你如何看待间接终点、替代终点和临床预后呢?

        Dr Gibson：我们必须坚持硬临床终点。希望管理机构能够对终点进行更合理的分类。不只是死亡和心肌梗死，住院也可以作为硬临床终点的评价内容。这也是患者比较关心的事情，因为住院对治疗成本的影响很大。我们可以扩大临床终点的定义和范围，但也需要关注患者关心的问题。

        Dr Harrington：我完全同意你的观点。

        二、升高HDL-C新疗法：ApoA-1 Milano与胆固醇流出

        Dr Harrington：接下来咱们转向血脂的另一面：升高HDL-C的治疗。在今年的AHA年会上，载脂蛋白A(apoA-1)Milano的故事以令人失望的结局告终。你报告的数据则与胆固醇流出相关，可以介绍一下吗?

        Dr Gibson：HDL假说是一段很传奇的历史。为了确保药物发挥作用，医生必须找到正确的药物，并在正确的时间为合适的患者使用正确的剂量。以往这些方面的所有尝试都失败了。部分药物具有脱靶毒性，部分药物的测试剂量过低。如果患者的HDL-C水平≥45 mg/dL，那么他就不适合治疗。所谓正确的时间，可能不是长期治疗，但可能是在ACS发病期间，尤其是在胆固醇反向运输受损时。

        Apo-A的故事由来已久。ApoA-1 Milano研究几乎在十年前就开始了，最初克利夫兰诊所的学者们发现此类药物可逆转斑块，但是应用修饰后分子重复试验时没有发现斑块逆转。但这不意味着这种观念是错误的，每个人的HDL或ApoA-1与其分子之间都有很大差异。

        我们报告的数据与一种不同的分子有关，结果证实它与胆固醇反向运输改善相关。它可以吸收患者血液中巨噬细胞外的脂肪。

        现在已知的两项研究发现，胆固醇反向运输的改善可以改善患者预后，或者至少与预后改善相关。如果你发现一种药物可以改善胆固醇反向运输，则它与预后相关。那么问题来了——这种药物可以改善预后吗?我们俩正在计划的3期研究就是要验证这一假设。

        三、三联抗栓：房颤与PCI

        Dr Harrington：描述的很到位。再来谈谈冠心病的抗栓治疗。很多听众和读者关注的抗栓难题之一是三联抗栓。如果冠心病患者需要双抗治疗(DAPT)且存在房颤(无论是长期还是心梗后)，我们应如何处置?你会首先联合DAPT与抗凝治疗吗?如果是，应该选择什么联合方案?持续多长时间?是让患者在一段时间内保持固定疗法的静态治疗吗?还是需要调整治疗方案的动态治疗?

        今年你在AHA年会上报告的临床试验结果非常有趣。可以介绍一下PIONEER-AF研究吗?

        Dr Gibson：目前我们通常对房颤患者予以华法林治疗，对植入支架的ACS患者予以DAPT治疗。如果ACS患者支架术后合并房颤，则予以三联治疗。虽然这种治疗方案相当有效，但它会引起很多出血问题，有时ATRIA出血的年发生率可达10%~15%。当前有若干方法可以降低出血风险，比如降低给药剂量，缩短治疗时程或者去除阿司匹林。

        在PIONEER-AF研究中，我们比较了减量利伐沙班 vs 全剂量华法林(INR 2~3)联合DAPT的疗效。在利伐沙班组，我们给予了噻吩并吡啶治疗，多数时候是氯吡格雷。我们还观察了DAPT加2.5 mg利伐沙班 2次/天的疗效。结果发现我们使出血减少了9%~10%，这意味着每治疗10~12例患者才需要预防一例出血事件。我们还发现每治疗10~15例患者就可减少一次住院。但一个很大的问题是：这样治疗有效吗?临床事件Kaplan-Meier曲线是重叠的。研究不足以得出较大的结论。受试者的心血管住院结果令人欣慰，两个利伐沙班组的事件均少于华法林三联治疗组。

        这种治疗方案属于超说明书应用;按照说明书推荐，15 mg应该用于肾功能不全的患者，而非肾功能正常的人群，且美国FDA没有批准2.5 mg剂量。尽管如此，这些数据的确为医生管理这些复杂的患者提供了帮助。

        Dr Harrington：正如你所说，这是人们对一项2期研究的传统印象(即便这是项大型2期研究)，因为研究的重点是治疗的安全性。但问题在于，证实治疗的有效性需要开展很大规模的研究，这往往是很难实现的。

        好消息在于其他试验正在评估不同的联合治疗方案。以新型口服抗凝药物(NOAC)取代三联治疗中的华法林似乎是合理的。如果没有大型试验或者来自小型研究的数据，该方案可能难以得到指南的1级推荐，但是它有望成为指南的2级推荐，即允许医生结合临床判断经验与部分数据作出决策，尤其是对出血高危的患者。这么说准确吗?

        Dr Gibson：是这样，但我不想让人们以为已经完全排除了缺血性卒中风险(仍有1.2%)。纵观所有的试验可以发现部分不确定性。尽管死亡和心梗的数量是缺血性卒中的8倍。除了缺血性卒中以外，还有很多事件值得我们关注。

        Dr Harrington：说得好，我同意。可能我们无法发现大规模的决定性证据，但这是重要的一步，尤其是对治疗安全性而言。

        四、心衰新药ARNI与应用障碍

        Dr Harrington：下面要谈的是心衰治疗的问题。几年前，Milton Packer等人公布了一项血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(ARNI)药物的临床试验结果。ARNI对心衰的治疗有深远的影响，包括死亡率的明显降低。目前该药已经上市，但据我所知它在临床实践中的应用并不广泛。

        我知道你专攻的并不是心衰治疗，但作为一个经验丰富的临床医生，你可否谈一下为什么这些临床试验结果没能有效的转化为临床实践?

        Dr Gibson：这是第二种“慢启动”类药物。替格瑞洛能够降低死亡风险，但临床应用进展也很慢。有人称它是有史以来最受冷落的新药之一。试验数据是新药得以广泛应用的必备条件，但不是充分条件。心衰医生和肿瘤医生有些相似，他们习惯性的应用很多联合治疗。

        那么究竟是什么阻碍了ARNI的应用?价格是个无法避免的因素。以往P值只代表了统计学差异，但我认为它现在代表的是“购买价值”、“以患者为中心的价值”或者是“定价”。这是不可避免的问题，我们要解决的不仅仅是统计学P值。

        试验刚被公布时，我对这种新药并不熟悉。我认为你在进行3期试验时还需要教育医生。你必须让他们相信这种策略是有效的，而不是在实验结束时把数据告诉他们。不久前的一天，一位药企负责人表示，心脏病医生难以适应创新，所以他们没法接受这种新药。但我认为心脏病医生是非常适应创新的，而且他们总是在寻找创新产品。但让他们接受新药绝不是靠一个P值就可以搞定的，告知他们该药为什么有效，这也许是他们更愿接受的结果。

        Dr Harrington：有很多事情需要告诉医生，比如我们为什么需要新型疗法，为什么这种特殊机制具有转化为临床实践的生物合理性。临床试验的设计需要经过全面的沟通，设计必须反映出该药应如何用于临床实践。然后是对试验结果的宣传。认为心脏病医生无法适应新型疗法是荒谬且可笑的，持有这种观点的人一定不了解心脏病学。

        Dr Gibson：我们欢迎创新，而且希望药企能够参与对医生的培训，使产品更加深入临床。

        Dr Harrington：我们都非常支持改善患者临床预后的产品。

        五、左主干病变治疗：PCI vs CABG

        Dr Harrington：今年的热门话题当然少不了冠脉血运重建。经导管心血管病治疗(TCT)年会报道了很多重要发现，但我想说的是如何对左主干冠心病患者进行血运重建以及我们对新技术的看法。我会使用生物可吸收支架的更长期随访数据，你如何看待这些数据?今年的TCT年会报告了两项优秀的试验。

        Dr Gibson：它们是两项非常好的试验，但是结果却相互矛盾。简单来说，EXCEL试验的受试者是植入依维莫司支架的中低危(SYNTAX评分)左主干病变患者，3年时他们的死亡、卒中及心梗比例与冠脉搭桥(CABG)患者相当。这被视为支架治疗的成功案例。但NOBLE研究的结果与上述结果相反，发现biolimus涂层支架组患者5年时的卒中率明显增加。

        有学者认为经皮冠脉介入治疗术(PCI)是可以接受的，甚至可作为优先选择，该技术的确可以减少心梗和出血，并降低肾衰竭和感染的风险。关键是大多数研究中的死亡率是相似的。这更加证实了患者选择在决策中的重要性。

        考虑所有的情况之后，如果患者很年轻但病情复杂，CABG的风险很低，且患者拟行完全血运重建，则CABG是更合适的选择。如果患者年龄较高但病情不是非常复杂，不愿意接受搭桥治疗，则PCI是可以接受的选择。同时，医生还要关注患者的意愿。

        Dr Harrington：这种心脏团队的概念正随着经导管主动脉瓣置换(TAVR)的发展而兴起。冠脉血运重建正在“回到未来”，就像我们最初接触介入心脏病学的时候，我们没有临时血管成形术，我们与心胸外科医生和心脏病医生进行会诊，探讨可能的最佳策略，最后制定决策。

        随着我们手术经验的积累，治疗装置与技术也不断革新，术者的水平也在提高，我们也越来越习惯用特定的方式去处理复杂病例。这些数据让我们开始重新思考对复杂病变的治疗方法及心脏治疗团队，包括患者参与、多学科会诊及共同决策。我们的决策不仅需要以证据为基础，更需要与患者意愿保持一致。这样解释合理吗?

        Dr Gibson：我认为这么说非常恰当。

        六、生物可吸收支架：晚期数据不理想

        Dr Harrington：TCT年会上最有趣的研究还包括生物可吸收支架，这项技术正在改变我们思考治疗冠心病的方式。植入的支架能够减轻冠脉狭窄，而且一段时间之后可自行消失，患者的冠脉功能恢复完整且没有任何金属遗留，这看起来似乎是件很好的事。它也许会被收录进史密森尼博物院，但这不意味着生物可吸收支架概念的失败。

        该支架获批的基础是非劣效性临床试验，且已经投入使用。原始研究的受试者仍在接受随访。最新的数据看起来并不理想，对吗?

        Dr Gibson：让支架自行消失是个很好的理念。但3年时患者的动脉功能并无改善。他们的晚期管腔丢失更加严重，管腔内向生长更多，靶血管心梗发生率从1%增加至了7%(P = .006)，且支架血栓风险增加。

        这是第一代支架，这一概念、部署支架的技术是否存在错误仍不明确。就像刚开始的时候，Gianturco-Roubin支架迅速被Palmaz-Schatz支架所取代，多数时候我们不可能第一次就找到正确的方案。第一个裸金属支架失败时有人问Don Baim ，“现在你还能看到Gianturco-Roubin支架吗?”，Don回答说：“在史密森尼博物院就可以看到!”，所以第一个生物可吸收支架可能也会进入博物院，但不意味着这一概念的失败，我们需要多给它一些时间。我认为TCT年会上的大赢家是第二代依维莫司涂层支架，它在EXCEL研究中表现相当不凡。再就是LEADERS-FREE研究中的不完全降解支架，它不是完全可吸收，但聚合物会消失。这点优于裸金属支架。

        这对裸金属支架来说是个坏消息，现在我们有了更多的选择。对第三代支架的第一次迭代也是个坏消息。第二代药物涂层支架在本次会议中表现的也很好。

        Dr Harrington：总结的非常好，感谢你参与今天的讨论，Mike。

        编译自：Cardiology 2016： The Practice of Medicine. Medscape. December 22, 2016