难治性高血压指合理应用三种降压药(包括利尿剂)治疗后血压仍高于目标血压(收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mm Hg)。慢性肾脏病患者难治性高血压的患病率是非慢性肾脏病患者的两倍(高达42%)，并且随着估计GFR(eGFR)的降低和蛋白尿的增加而增加。

        现有的国际指南有关慢性肾脏病目标血压的规定具有差异性，尤其是出现显著蛋白尿时差异更大。 

        治疗

        慢性肾脏病患者降压治疗的目标是：降低血压，减少心血管疾病的风险，延缓慢性肾脏病进展;通常需多重用药。个体化治疗应全面考虑心血管疾病或其他合并症，年龄，性别，种族，蛋白尿，以及药物-药物相互作用风险多种因素。此外，还应考虑药物排泄途径，根据GFR水平调整剂量。

        慢性肾脏病合并难治性高血压患者应给予三种以上不同类型降压药(包括利尿剂)最大耐受剂量治疗。NICE指南推荐使用噻嗪类利尿剂，RAS阻滞剂和钙通道阻滞剂3联疗法。

        优化治疗

        限盐

        对照试验表明，低盐饮食(100 mmol/天，即2.4 g钠/天或6 g盐/天)可显著降低血压(收缩压降低9.7 mm Hg，舒张压降低3.9 mmHg)，减少降压药需求量和细胞外容积。KDOQI指南推荐：非透析慢性肾脏病高血压患者限制钠摄入量2.4 g钠/天(6 g盐/天)。

        增加降压药剂量

        增加利尿剂用量，或改为噻嗪类利尿剂，如GFR>30 mL/min时，使用氯噻酮和吲达帕胺代替氢氯噻嗪或苯氟氯噻嗪。非保钾利尿剂还可降低高钾血症风险。GFR<30 mL/min时，NICE和KDIGO指南推荐使用袢利尿剂。

        因呋塞米和布美他尼的持续作用时间短，应每天给药两次，长效降压药托拉塞米可一天给药一次。重度慢性肾脏病伴或不伴蛋白尿者需增加袢利尿剂剂量。然而，仍需密切监测肾功能，水，电解质状态，避免脱水，低钾血症，低钠血症，低血容量或肾功能障碍。

        晚期慢性肾脏病(4期，5期)患者，若无禁忌症(如心力衰竭)或缓解不良反应(如高钾血症，急性肾损伤或症状性低血压)时可考虑使用其他类型降压药替代ACEi和ARB。

        添加其他降压药

        优化治疗后应考虑添加其他降压药。双重RAS阻断(ACEi和ARBs或直接肾素抑制剂)降低蛋白尿的效果显著高于RAS阻断剂单一用药。但是，最新荟萃分析表明，联合用药虽可保护肾功能，但控制血压或改善心血管结局的效果并不优于单一用药。此外，联合用药可增加高钾血症，低血压和急性肾功能衰竭风险。NICE，ESH指南和欧洲药品管理局不推荐使用双重RAS阻断。

        GFR>30 mL/min，血钾<4.5 mmol/L或合并其他症状(如心衰，左心室功能障碍)者可添加4线治疗药—盐皮质激素受体拮抗剂(MRA, 螺内酯12.5-25 mg/天或依普利酮25-50 mg/天，根据eGFR 水平调节药量)。ESH指南不推荐慢性肾脏病患者常规使用MRA，尤其是与RAS阻滞剂联合使用，因可进一步增加肾损伤和高钾血症风险。

        建议：eGFR >30 mL/min/1.73 m²，血钾<4.5 mmol/L 者可给予低剂量螺内酯(12.5-25 mg/天)或依普利酮(25-50 mg/天)，因其可有效降低难治性高血压患者的血压水平。

        若血压仍未达到目标血压，可给予辅助治疗：(1)β受体阻滞剂(首选经肝脏代谢的药[如美托洛尔，卡维地洛，奈必洛尔和普萘洛尔]，避免增加缓慢性心律失常风险(2)α受体阻滞剂和(3)中枢性α受体激动剂，首选甲基多巴或可乐定。

        新型治疗

        经导管射频消融去肾交感神经术是eGFR>45 mL/min/1.73m2的难治性高血压患者的潜在治疗方法，但其有效性尚不确定，仍需进一步研究。

        颈动脉窦电刺激是难治性高血压的另一新型治疗方法。小规模双盲对照研究表明，颈动脉窦电刺激可显著降低血压，改善肾功能和尿蛋白排泄量。但仍需大规模研究证实。

        编译自：The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease.Lancet.386(10003):1588-98

一文读懂：利尿剂在高血压治疗中的困惑及临床应用