郭艺芳教授

去年10月份，礼来公司宣布提前终止ACCELERATE研究，因为中期数据分析显示，胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂evacetrapib不能减少受试者心血管终点事件，该公司决定停止对这种新药的研发。在今天的ACC年会上，研究者公布了此研究的具体情况。研究结束时，evacetrapib可使HDL升高130%，并使LDL降低37%(降至1.4 mmol/L)，然而，如此显著的血脂参数改变却未带来主要心血管终点事件的减少。这一结果既在意料之中又有些令人费解。此前旨在升高HDL的临床研究均未取得阳性结果，因此ACCELERATE研究未能获得预期疗效应在情理之中;但如此显著的LDL降幅亦未能产生心血管获益，这的确难以理解。evacetrapib是继torcetrapib和dalcetrapib之后又一种停止研发的CETP抑制剂。虽然关于anacetrapib的研究REVEAL试验仍在继续，但目前来看其取得阳性结果的希望非常渺茫。

大量流行病学资料显示，HDL降低与不良心血管事件风险增高存在密切联系，因此长期以来，国内外学者一直试图将升高HDL-C作为血脂异常的干预靶点。然而迄今为止，无一项研究证实通过药物手段升高HDL-C能够对患者预后产生有益影响。首先，在2007年ACC年会上公布了关于torcetrapib的RADIANCE I、RADIANCE II以及ILLUSTRATE三项研究结果。这些研究表明，CETP 抑制剂torcetrapib虽然能显著升高HDL胆固醇水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。随后，人们把目光集中在研究更为深入的CETP抑制剂dalcetrapib上。然而，继dal-PLAQUE研究得出颇为模糊的结论后，随之结束的dal OUTCOMES研究再次表明，应用dalcetrapib仅能升高HDL-C水平，却未能减少急性冠脉综合征患者不良终点事件的发生。如今，ACCELERATE研究再次显示evacetrapib未能达到预期疗效，使得CETP抑制剂的前景变得更为黯淡。

目前国内外指南对于HDL-C降低均建议以生活方式干预为主要治疗措施。倘若患者具备LDL-C增高或其他应用他汀治疗的适应证，可以予以他汀治疗。否则，不推荐使用任何药物升高HDL-C。这一建议的依据是迄今无证据表明应用药物治疗升高HDL-C有助于减少不良心血管终点事件的发生。 除CETP抑制剂外，应用烟酸进行的HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究也证实，应用烟酸升高HDL-C并不能使患者获益。综合考虑现有研究证据，我们有理由认为应该放弃将升高HDL作为血脂异常的药物干预靶点。换言之，RADIANCE、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES和ACCELERATE研究所终结的不仅是CETP抑制剂，HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究所终结的也不仅是烟酸，这些研究共同终结的是HDL假说。

有学者认为，HDL颗粒可被分为几种亚型，不同亚型的HDL在动脉粥样硬化病变形成与发展过程中所起的作用可能有所不同。如何通过药物手段升高或降低特定亚型的HDL，可能是未来血脂领域的重要研究方向之一。由此而论，试图通过升高HDL以改善心血管预后的理念或许仍未被终结。但这只是一个美好的期望，最终能否实现尚需大量工作论证。

关于药物升高HDL-C的一系列研究结果再次警示我们，应该慎重对待流行病学研究结论与临床实践之间的关系。"Association is not causation"!流行病学研究所见只能为进一步的临床研究提供思路与方向。例如，流行病学研究发现，HDL-C水平较低者发生不良心血管事件的风险较高。据此很多人认为应该升高HDL-C以降低心血管风险。但临床研究告诉我们，应用药物手段升高HDL-C不仅无益、甚至有害。对于其他病理生理参数也可能存在这种悖论现象。必须强调的是，我们治疗疾病的目的是改善患者预后与生存质量，而不是使某些异常参数恢复正常。在缺乏充分临床研究证据的前提下，不宜过分强调应用药物手段纠正某些异常参数的价值。