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我们通常用抗雌激素疗法治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，但其中约一半患者体内存在具有角蛋白CK5标志物的细胞亚群，并对治疗表现出耐药性——CK5表达越高的乳腺癌患者预后越差。这些特殊的细胞具有干细胞的特征，不仅能在治疗中残存，还能驱动甚至重启肿瘤生长。先前研究表明，人体内维生素A自然降解的产物维甲酸，具有对抗CK5 +细胞的作用，但将维甲类化合物应用于乳腺癌治疗的临床试验基本都已失败告终。

而科罗拉多大学(CU)癌症中心在线发表的一项最新研究，则强有力的解释了这些治疗失败的原因。同时，研究人员也提出了使用维甲酸及维甲类化合物治疗乳腺癌的有效策略。这项研究将刊印在Oncogene期刊上。研究表明，之前的临床试验主要是针对用过其他各种治疗方法的乳腺癌患者开展研究，癌细胞可能已经过了某个重要的临界点，所以产生了维甲酸药物抵抗。这就意味着，如果在治疗早期就使用维甲酸药物，则出现抗药性的可能会大大降低。虽然这种治疗策略未经过验证，但产生更好结果的可能性还是很大的。

最初的结论是通过研究雌激素和孕酮得出的，CU癌症中心的研究人员Carol Sartorius博士在先前的研究中发现孕酮具有帮助CK5 +细胞扩增的能力，研究同时发现维甲类化合物具有阻滞孕酮扩增CK5 +细胞的能力。于是他研究得出：维甲类化合物应该是通过阻断孕酮，减少CK5 +亚群细胞的增殖，从而发挥治疗功能。细胞研究和小鼠研究的结果同样证明了该结论的正确性，但截至目前在人体实验中，却被一直证明是无效的。

然而，事情发展到这并没有结束。维甲类化合物具有阻断孕酮对CK5 +细胞的促进作用。而CU癌症中心的研究人员Peter Kabos博士在先前的工作中发现，抗雌激素药物如他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗下，乳腺癌患者的CK5 +细胞出现增殖。也就是说这些药物扫除了雌激素依赖性细胞这块挡板，让CK5 +细胞得以增殖。换句话说，抗雌激素疗法以刺激CK5 +细胞生长为代价，杀死雌激素依赖性细胞。

这篇论文的第一作者首先想要证明的是，CK5可能并不是唯一导致乳腺癌细胞耐药的因素，但可以确定的是CK5确实导致了耐药的产生。

Fettig也引用了其它一些验证性的实验结果来证实她的发现，“当我们使用shRNA技术沉默CK5的表达时，我们发现在孕酮的刺激下这些细胞并没有发生增殖，这表明CK5在孕酮诱导干细胞样细胞增殖的过程中的确发挥了关键的作用。当我们加入孕酮后，我们的确观察到了CK5被激活。从那之后，我们就开始着手研究维甲酸的效用。”

通常，雌激素受体位于基因旁，经活化后拉开DNA链接受基因读取，这也是孕酮能促进CK5 +细胞增殖的原因所在：雌激素受体和其他一些辅因子就像看门人一样，坐落在CK5基因前，在孕酮的作用下雌激素受体打开了DNA读取的大门。维甲酸受体是这些辅因子中的其中一种，在相关蛋白质的作用下也能打开DNA读取的大门。然而，在添加维甲酸的情况下，所有的看门人(包括维甲酸受体)均处于“失联状态”，雌激素受体再也不能拉开DNA读取的大门，所以CK5蛋白的表达被关闭。

Fettig总结道：“添加维甲酸类化合物会让维甲酸受体失联，然后就不能帮助转录基因了。”

在掌握维甲酸类化合物能降低CK5活化的机制后，这个研究团队提出了各种假设方法来阻止这种激活。当研究小组在乳癌小鼠模型中使用芬维A胺+抗雌激素药物进行治疗时，他们并未观察到抗雌激素单独治疗时出现的CK5 +细胞增殖。

Fettig表示，之前的临床试验出现治疗失败，原因很有可能是因为选择的时机不对。之前维甲酸类化合物治疗乳腺癌的试验仅在患者接受抗雌激素治疗后进行，而在这个时候癌症干细胞已经出现了增殖，用维甲酸类药物治疗已经太晚了。通过证明芬维A胺可有效预防绝经前女性乳腺癌的复发则很有力的支持了这一观点。

论文表明，使用抗雌激素药物和维甲酸类药物同时治疗，可能会使雌激素受体的辅因子离开其原来的位置，因此无法打开DNA链CK5表达的位点，并抑制CK5 +细胞的生长。

参考资料：

CU Cancer Center study may explain failure of retinoic acid trials against breast cancer