载药微球

图 载药微球示意图

        载药微球弥补了经典TACE治疗栓塞剂的不足

        经典TACE治疗采用的栓塞剂是超液态碘油(Lipiodol)与各种化疗药物的混合乳剂，碘油携带化疗药物进入肿瘤内部发挥局部杀伤作用，但此混合乳剂是不稳定的，化疗药物在数小时至数天内就会释放进入全身血液循环，难以真正达到稳定缓释的目的。其他常用栓塞剂包括明胶海绵颗粒、PVA微粒、三丙烯明胶微球(EmbosphereMicrospheres)等，但这些微粒均不能负载化疗药物，只能起到机械栓塞肿瘤供血动脉的作用。

        若能将化疗药物与微球结合，通过选择性动脉插管，将其输送到肿瘤局部，则可发挥高浓度局部化疗和肿瘤供血动脉机械栓塞的双重作用，理论上疗效会得到提高，这就是载药微球的研发初衷。

        载药微球又称药物洗脱微球(drug-elutingbead，DEB)，已开展研究的微球基质和负载药物种类很多，但真正形成产品并成功用于临床的很少。近几年研究和应用得比较深入的是2004年底在欧洲上市的DCbead和2006年取得美国食品与药物管理局(FDA)批准并于2013年进入中国市场的HepaSphere微球。

        载药微球通过离子交换作用吸附结合蒽环类抗肿瘤盐酸盐药物(如多柔比星、表柔比星和柔红霉素)或喜树碱类衍生物(如伊立替康和拓扑替康)。药物负载效率极高(大于99%)，每毫升DCbead可携带37.5mg多柔比星和50mg伊立替康，常用量的微球能够携带足够治疗剂量的化疗药物。

        优势与劣势均显著，有待进一步研究改善

        体外试验、药代动力学和动脉模型研究均证实，载药微球能够足量携带和缓慢释放化疗药物，肿瘤组织内药物浓度可达到并保持致死剂量数天至数周，而全身血液循环内的药物浓度很低，使肿瘤坏死率高而全身化疗副作用轻微。多项临床对照研究表明，与经典的化疗栓塞相比，载药微球栓塞治疗肝癌的方法可使局部肿瘤控制率提高，治疗间隔延长，副作用轻微。但是，载药微球比较昂贵，且使用较为不便。载药微球负载化疗药物目前需要由介入医师在术前一至数小时内人工完成，预装化疗药物和可负载多种化疗药物的微球正在研究中。

        在临床研究方面，载药微球栓塞治疗肝癌的疗效、与其他治疗手段(例如全身化疗、局部消融治疗、分子靶向药物治疗)的联合应用以及肝脏以外其他肿瘤的治疗是目前的研究热点。

        放疗栓塞

        放疗栓塞为一种近距离放疗，通过导管向肝动脉内携带放射性同位素(90Y)的微球进入肝脏肿瘤内，发挥内放疗的作用。与TACE不同，放疗栓塞的主要作用是近距离放射治疗，而非肿瘤供血动脉栓塞导致的肿瘤缺血坏死。目前市场上有两种商品化放射性微球：树脂微球SIR-Spheres和玻璃微球TheraSphere。90Y发射纯粹的β射线，半衰期短，仅2.67天;穿透距离短，平均2.5mm，最大11mm。

        放疗栓塞拓展了常规TACE的适应证，包括：①因肿瘤巨大或多发而不适于行TACE者;②肿瘤侵犯叶段分支者;③治疗后可降低肿瘤分期，有可能获得手术切除、消融或肝移植机会者;④TACE或索拉非尼治疗后疾病进展者。

        放疗栓塞后的副作用轻微，一般不会出现像TACE一样的栓塞后综合征，副反应主要包括乏力(54%~61%)、腹痛(23%~56%)、恶心呕吐(20%~32%)和低热(3%~12%)，仅持续数小时。轻中度淋巴细胞减少常见，但并不增加感染机会。放疗栓塞对伴有门静脉阻塞或存在叶段胆道梗阻但胆红素正常的患者也是安全的。由于非靶器官放射导致的副作用包括胆囊炎、胃肠道溃疡、肺炎和肝脏毒性。

        对于早中期肝癌，多项研究均表明放疗栓塞的效果与TACE近似。对早期患者，放疗栓塞主要用于肝移植等待期间的治疗或不能手术或消融病变的姑息治疗;对中期患者，放疗栓塞主要用于不适合进行TACE治疗者。放疗栓塞后，大多数治疗病灶会缩小，而残余肝脏体积会增大，因此有可能使原来不能切除的病变转变为可根治切除，此作用比TACE要明显。

        放疗栓塞在肝癌治疗中的地位介于TACE与索拉非尼之间，由于放疗栓塞耐受性良好，因此也适用于替代索拉非尼或与其联合应用。对神经内分泌肿瘤肝转移、结肠癌肝转移，放疗栓塞也能收到良好效果。

        TACE与其他治疗的联合应用

        尽管TACE是治疗中晚期肝癌的主要手段之一，但是单纯的动脉栓塞治疗很少会使肝癌组织完全坏死，因此其作用主要是控制肿瘤进展。TACE治疗需要每隔1~2个月进行一次，然而随着疗程的延长，肿瘤出现新生肿瘤血管和侧支循环的概率增加，肝动脉主干因反复栓塞治疗可以出现损伤、狭窄或闭塞，从而使栓塞治疗技术上变得困难，疗效受到明显影响。

        近20年来，以射频消融、微波消融和冷冻消融为代表的局部肿瘤消融技术得到了长足的发展，收到良好的治疗效果，尤其是在肝癌、肝转移癌的局部治疗方面已经有大量的临床病例和一些随机对照研究(RCT)证实了热消融治疗的疗效。消融术前先行TACE治疗，能够准确显示肝癌病灶的大小和数目及有无子灶和脉管侵犯，使消融治疗更加精准;同时，栓塞治疗使肿瘤组织血供减少，会减轻消融治疗的热沉积效应，提高消融效率，增加消融体积。消融治疗后补充TACE治疗，有助于及时发现并治疗肝内的残存肿瘤和复发病灶，提高患者生存期。

        分子靶向药物索拉非尼治疗中晚期肝癌，其疗效也已得到多项多中心临床研究的肯定，作用机制是抑制肿瘤血管生成和直接抑制肿瘤细胞生长。TACE治疗后，肿瘤组织因缺血会导致血管内皮生长因子(VEGF)等多种促血管生成因子的上调，从而促进肿瘤新生血管的生长，肝癌组织继续获得血供，这是单纯TACE治疗很难使肝癌组织彻底坏死的主要原因之一。索拉非尼联合TACE治疗在理论和实践上均收到了较单一治疗更好的疗效。

        此外，肝癌的全身静脉化疗、放射性粒子植入、3D适形放疗等均有较大进步，在部分患者中获得了较好的疗效。TACE治疗也可与这些治疗手段联合应用，但对于何种患者需要联合、如何联合、何时联合才能发挥各自的优势，减轻副作用，避免过度医疗，现阶段仍有大量未解问题，需要进一步的临床研究。