复旦大学附属中山医院许剑民教授团队研究发现，与mFOLFOX6方案[奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶(5-FU)]标准辅助化疗相比，术中门静脉化疗(5-FU+奥沙利铂)联合术后mFOLFOX6方案辅助化疗可改善Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的3年无疾病生存(DFS)和3年无转移生存(MFS)，降低远处转移发生率。论文近期在线发表于《 年鉴》(AnnSurg)杂志。

研究纳入237例18~75岁、无严重的主要器官功能障碍、未经抗肿瘤治疗的Ⅱ/Ⅲ期结肠腺癌患者，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0或1分。其中，OCTREE组(试验组)118例，对照组119例。结果如下。

■研究者说

术中门静脉化疗利大于弊

复旦大学附属中山医院常文举许剑民

探寻更优的转移预防策略

笔者团队之前的研究发现，术前7天采用肝动脉和原发肿瘤区域动脉灌注氟尿嘧啶及奥沙利铂，联合术后12个周期的FOLFOX4方案化疗，可降低术后转移及复发的发生率，最终改善患者DFS。在此基础上，我们致力于探索更加优化、创伤小、费用低、操作简便的转移预防策略。

尽管手术切除了肉眼可见的结直肠大体肿瘤，但仍有微小转移细胞团通过血液回流并沉积在相应脏器内，这是转移与复发的主要原因。基于以上生理与病理学依据，许剑民教授提出通过门静脉区域化疗的方式，提高肝脏与血液内化疗药物浓度，以期杀灭术后残留脏器内的微转移灶。该策略具有以下优点。

1.创伤小，患者费用低肝动脉和区域动脉灌注化疗属于有创治疗措施，需要在介入科住院接受手术，术后至少等待7天后再行二次手术切除原发肿瘤。相比之下，门静脉化疗可在切除原发肿瘤手术的同时进行，整个化疗的操作时间仅5~10分钟，避免了患者二次住院并接受有创治疗。

2.投入人力少投入人力少，，并发症少术中门静脉化疗并不损伤门静脉，而是选择原发肿瘤区域回流至门静脉的血管进行穿刺操作，化疗由外科医生自行完成，无需介入科医生的参与。化疗完成后该血管会在淋巴结清扫过程中予以切除，避免了介入手术继发的血管性并发症。

3.增加奥沙利铂增加奥沙利铂，，疗效确切在全身静脉化疗被接纳前，国际上开展过多项门静脉插管化疗研究，但疗效一直存在争议。一方面，当时以奥沙利铂为基础的化疗策略尚未建立，化疗药物仅使用5-FU，而5-FU单药疗效差;另一方面，门静脉插管化疗会导致导管栓塞、感染等并发症，限制了该措施的推广。本研究首次将门脉化疗与奥沙利铂为基础的化疗策略结合，疗效更确切，同时避免插管化疗引起的副作用及并发症。

平衡治疗方案的利弊得失

与术后不接受化疗相比，以奥沙利铂为基础的单纯化疗可将患者5年生存率提高25%，相对于短期内可接受的毒副反应，患者的收益是不言而喻的。这也是以奥沙利铂为基础的化疗措施得到美国国立综合癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等指南推荐的根本原因。

相较于国际上已经完成的多项单纯辅助化疗研究，本研究采用的术中门静脉化疗联合术后系统性化疗的策略，可以更大地改善患者的3年DFS率――与FOLFOX4方案(MOSAIC研究)、FLOX方案(NSABPC-07研究)和mFOLFOX6方案(NSABPC-08研究)相比，3年DFS率分别提高7.0%、9.1%和9.7%――这一结果是值得肯定的“利”与“得”。在获益的同时，该策略也表现出了更大的毒性反应，中性粒细胞降低的发生率较单纯化疗组高10.2%，3~4级肝毒性的发生率为1.7%――这是“弊”与“失”。但值得注意的是，该策略仅增加了1~2级中性粒细胞减少的发生率，肝毒性通过药物治疗也是可控的，比较两组人群发现术中门脉化疗并没有延迟或减少患者接受术后标准化疗，也没有增加手术并发症的发生。因此，权衡利弊，我们认为该治疗策略使患者的获益更大，值得推荐。

■专家点评

英国利物浦大学 教授、欧洲肿瘤 会主席波斯顿(GraemeJPoston)教授：

这项研究发表得正是时候。90年代早期的AXIS研究尽管显示出5-FU带来的获益趋势但并未得到结直肠癌学界压倒性地支持，其很快便被之后发表的MOSAIC研究所超越。与AXIS研究相比，OCTREE研究试验组患者接受了更高剂量的5-FU并加用奥沙利铂。然而，相较于AXIS研究中术后接受为期1周门静脉灌注5-FU的患者之于未行治疗患者的生存获益，OCTREE研究采用的5-FU门静脉灌注联合mFOLFOX6方案全身辅助化疗得到的5年无进展生存(PFS)获益更为显著。

术中门静脉化疗的操作相对简单，在直接根治性切除结肠的基础上只增加了少量的时间和并发症发生率，而PFS获益却是显著增加。然而，研究结果仍须在其他研究中心加以验证。

美国纽约长老会医院内科系主任、美国胃肠病学会(AGA)主席翁(TimothyC.Wang)教授：

目前结肠癌的标准治疗是FOLFOX或改良的FOLFOX6方案，尽管可使高危患者显著获益，但也存在改善的空间。例如，术后开始进行辅助化疗的最佳时机仍有待明确。一项研究显示，辅助化疗开始时间每延迟4周，患者总生存(OS)率会降低14%。然而，术后立刻开始化疗存在一定的限制，而且在术后完全康复前开始细胞毒药物治疗可能会使化疗相关的死亡风险增高。

OCTREE研究的策略是术后尽早开始全身辅助化疗，术中通过门静脉导管予以大剂量5-FU和低剂量奥沙利铂。与对照组相比，联合治疗组的3年DFS率增加，药物毒性和手术并发症发生率可接受。虽然这只是一项小样本单中心研究，但其提出了一种极有前途的新方案。我们期待看到该研究的进一步随访结果和多中心研究的验证。