Chinnaiyan教授

       精准医学是近年来国内外医学界包括肿瘤学界讨论的热点，其距离临床治疗有多远，对放射肿瘤学研究与临床实践有哪些影响，是我们工作和科研亟待解决的问题。乳腺癌雌/孕激素受体/人表皮生长因子受体2(ER/PR/HER2)检测、非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变检测、恶性黑色素瘤的BRAF-V600E突变检测、结肠癌的KRAS基因突变检测等成为个体化精准治疗的成功典范，对当代肿瘤治疗产生了革命性的影响。当代高通量全面测序技术可对数千个基因做多类型组学分析，近年来由于测序费用的大幅度降低，使其能够在临床推广应用。美国密歇根大学病理学教授、转化病理中心主任钦纳伊亚(ArulM.Chinnaiyan)教授在大会主题报告中对此进行了详细解读。

        全面测序技术的突出优势

        全面测序的优势包括：①肿瘤往往具有多种突变或罕见的驱动基因突变，因此靶向性测序可能漏掉新的驱动基因;②为靶向治疗Ⅰ~Ⅱ期临床研究开展分子水平的深入研究;③通过再次活检可明确耐药机制;④提供新的发现途径，因此成为精准医学发展的核心技术。精准医学在放射肿瘤学实践中也有潜在的应用价值：①精准本来就是放射治疗的精髓，比如立体定向放疗(IMRT)、影像引导放射治疗(IGRT);②优化放疗与药物治疗的联合;③明确放疗敏感信号通路(突变、基因表达等);④监测DNA损伤反应基因状态，如ATM、ATR、MRN复合体等。

        Chinnaiyan教授根据临床实例，说明全面测序技术对临床肿瘤治疗的积极作用，让人耳目一新。一例9岁罕见白血病[前B细胞急性淋巴细胞白血病(Pre-BALL)]患儿，2008年确诊后，接受了骨髓移植，2012年联合化疗失败，出现胸腔积液，对胸腔积液和骨髓样品进行全面测序，发现ETV6-ABL1基因融合，且提取的肿瘤细胞对伊马替尼敏感，患儿随后接受了伊马替尼联合化疗的临床试验，至今病情得到控制。对于内分泌治疗抵抗的晚期前列腺癌(mCRPC)，采用全面测序技术发现很多新靶点，通过多中心协作开展了精准治疗的探索。研究发现，超过90%的mCRPC存在可临床干预的的分子靶向异常，例如PIK3B拷贝数异常的靶向治疗药物GSK2636771、BRCA2缺失或RAD51B/C缺失(DNA损伤修复通路异常)靶向药物ABT888或olaparib(PARP抑制剂)、错配修复缺陷采用免疫检查点阻断剂等等。目前该中心正在研发诊断晚期肿瘤患者的综合性近全面测序平台(Oncoseq1500)，可在2~3周内完成对1700个临床可干预的基因靶点的测序，包括点突变、扩增/缺失、融合、微卫星不稳定性等多层次异常。

        全面测序技术应用思考

        Chinnaiyan教授指出，目前已有可能通过综合测序技术指导个体患者的治疗，这需要检测多种类型的突变包括点突变、基因融合、拷贝数目等。

        检测耗时及总费用将进一步降低，从而使更多的患者明确能否进入新药Ⅰ/Ⅱ期临床研究或发现现有药物新的指征，而上述这些工作需要一个多学科专家团队的参与，包括病理学、遗传学、肿瘤学、影像学、生物信息学和伦理学等，组成多学科精准医学小组。这一小组将根据患者的综合信息，特别是综合测序的基因组学信息，指导患者接受特定的治疗，包括已通过审核的药物[已通过美国食品与药物管理局(FDA)审核的适应证及非适应证应用)、观察性药物(目前处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验过程中)、临床前研究药物及疗效未知药物等。

        总结

        需要指出的是，全面测序技术只是精准医学发展的一个关键环节，从我国相关学科和产业现状看，更需要配套的多学科临床诊疗模式的参与以及药物研发机构的支持，需要发现重要的分子靶点，更需要根据丰富的生物学信息开展有效的治疗，最终使广大患者受益。