近年来，结直肠癌靶向治疗进展不断，在很多治疗理念方面达成共识，但同时也仍面临一些新的争论，如抗表皮生长因子受体(EGFR)药物的使用时机、抗EGFR靶向药物用于维持治疗能否使患者获益等。为进一步优化临床治疗中面临这些问题时的决策，2015年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会设立了肿瘤分子靶向治疗论坛，邀请中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授担任大会主席。多位讲者围绕抗EGFR靶向治疗的相关循证医学证据阐述了个人观点，进一步明确了靶向治疗的理念和治疗选择。现整理报告部分内容，以飨读者。

        抗EGFR靶向治疗，早使用早获益?

        一线治疗是延长生存的关键决定因素

        晚期结直肠癌(mCRC)的一线治疗决策在整体诊疗当中至关重要，因为接受一线治疗的患者人数最多、治疗的有效率最高、患者无进展生存期(PFS)最长且对总生存期(OS)影响最大。

        中山大学附属肿瘤医院陈功教授在报告中指出，多项大型Ⅱ、Ⅲ期研究数据显示，>90%患者会接受一线治疗，中位PFS为8.3个月~10.6个月，客观缓解率(ORR)为38%~64%;而接受二线治疗人群比例下降至70%左右，中位PFS为4.0个月~7.3个月，ORR为10%~35%;到了二线后的治疗又进一步下降，仅有30%左右患者会继续接受治疗，中位PFS仅为1.9个月~3.7个月，ORR仅为1%~13%。

        同时，有效的一线治疗为mCRC患者带来切除和治愈的可能，并对后续治疗产生较为重大的影响。为此，有效药物应尽可能地用于一线治疗当中，为患者争取最大的获益机会。

        以治疗目标为导向制定临床治疗策略、判断治疗时机

        mCRC患者主要分为可手术、不可手术及可转化治疗后手术3类，而针对不同类别的患者，需要制定不同的治疗目标，从而制定临床治疗策略。

        ①可手术的CRC患者，进行围手术期治疗，主要关注患者无病生存期(DFS)。②可转化治疗后手术的患者，采取转化治疗优先的策略，治疗目标主要为ORR及转化手术的R0切除率。③不可手术的mCRC患者，需要采取全程管理的治疗策略。重点关注患者PFS、药物毒性反应及生活质量的改善。而OS是全部患者都需要给予关注的目标。

        针对有转化机会的患者人群是否尽早应用?答案较为肯定

        转化治疗标准方案推荐化疗联合靶向治疗，该阶段需要考虑的必要条件包括①是否能够快速缩小肿瘤;②是否获得较高的有效率;③能否提高患者R0切除率。

        一方面，抗EGFR药物能够快速缩小肿瘤，给RAS野生型mCRC患者带来更高的有效率，提高切除的可能性。

        对CRYSTAL、OPUS等西妥昔单抗联合化疗方案的Ⅲ期临床研究和ITACA、NO16966等贝伐珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究比较后显示，西妥昔单抗较贝伐珠单抗，能够为mCRC患者带来更高的有效率。此外，头对头对比贝伐珠单抗和西妥昔单抗的FIRE3和CALGB80405研究也证实，在RESICT评估标准下，抗EGFR的西妥昔单抗能够带来更高的ORR。

        有效率的改善可能一定程度地影响患者靶病灶的切除率。研究数据同时表明，不论是与单纯化疗比较，还是与抗VEGF(血管生成因子)药物贝伐珠单抗等比较，抗EGFR药物西妥昔单抗都能够带来更高的R0切除率。2014年公布的CALGB80405研究显示，通过有效的RAS筛选，能够帮助找到更多的对EGFR靶向药物起效的患者，而RAS野生型患者，对EGFR靶向药物起效的比例更高。

        另一方面，抗EGFR靶向药物能够给RAS野生型mCRC患者带来更多的早期肿瘤缩小(ETS)和更深的肿瘤缓解深度(DpR)比例。CRYSTAL研究已显示，在接受西妥昔单抗治疗时，ETS与患者的PFS、OS延长相关。CRYSTAL和OPUS研究显示，与单独化疗相比，西妥昔单抗联合化疗增加DpR。FIRE3研究中，与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗治疗让更多的RAS野生型患者达到ETS和更深的肿瘤退缩。

        抗EGFR靶向治疗维持治疗使患者获益

        mCRC一线治疗后维持治疗的目标及药物选择四川大学华西医院邱萌教授指出，当前mCRC患者的临床治疗中，面临着化疗药物细胞毒性累积，导致患者难以长期持续治疗的现状，因此，十分需要高效、低毒、方便的治疗药物和治疗方案，从而达到减轻累积毒性、延长一线治疗PFS、提高患者生活质量使得患者能够更好地接受后续治疗的目标。

        维持治疗正是基于这样的现状而不断发展，已有多项研究证实其能够有效延长mCRC患者一线治疗的PFS。那么，如何衡量一个药物是否适合进行维持治疗，主要从疗效、安全性、方便性及经济等方面进行评估。而当前临床应用较多的抗EGFR靶向药物西妥昔单抗应用于维持治疗的疗效如何?近年来其疗效和安全性等方面有一定的循证证据。

        研究证实西妥昔单抗维持治疗疗效及安全性首先，CO.17研究结果显示，西妥昔单抗用于mCRC三线治疗，在KRAS野生型患者中，客观缓解率(ORR)达12.8%，与最佳支持治疗相比，有效延长PFS(3.8个月对1.9个月，P<0.0001)，证实了单药西妥昔单抗在三线患者中的疗效。

        此外，多项针对不同维持治疗药物，如5-氟尿嘧啶、贝伐珠单抗等的临床研究分别证实，mCRC患者接受联合治疗后，单药的维持治疗中位时间为4~5个月，而COIN-B研究中显示，联合治疗12周后，西妥昔单抗维持时间也达5.8个月，并不劣于其他维持药物。通过这些数据可以看出，西妥昔单抗能够做为临床诊疗药物的选择之一。

        药物安全性方面，CRYSTAL、OPUS研究等均证实，西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC患者的耐受性良好，大多不良反应可耐受，同时并未增加化疗药物的相关毒性。其常见的不良反应为皮疹，而CO.17和头颈BONNER研究也分别证实，西妥昔单抗的皮肤反应与治疗疗效显著相关。

        综上，抗EGFR靶向药物维持治疗能够为mCRC患者带来生存获益，可用于mCRC治疗中。

        ■小结

        本次会议中围绕mCRC患者使用抗EGFR单抗的时机及维持治疗是否能够带来获益等方面的报告，在大会主席的主持下，多位报告专家对相关临床研究和循证医学证据进行了深入的梳理和阐述，充分明确了抗EGFR单抗在mCRC患者转化治疗中的明确地位及其在维持治疗中的疗效。与会多位结直肠癌诊疗领域专家也对各项报告进行了点评，会议内容充实且实用，使与会医生受益匪浅，为我国结直肠癌临床实践提供了依据。